Залтрап, 25 мг/мл, концентрат для приготовления раствора для инфузий, 8 мл, 1 шт. в Москве

гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата Залтрап^®;

тяжелые кровотечения;

артериальная гипертензия, не поддающаяся медикаментозной коррекции;

хроническая сердечная недостаточность III–IV класса (по классификации NYHA);

тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению);

офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело (в связи с гиперосмотическими свойствами препарата Залтрап^®);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).

Противопоказания к применению иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

С осторожностью: тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная гипертензия; клинически значимые заболевания ССС (ишемическая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA); пожилой возраст; общее состояние ≥2 баллов по оценочной шкале общего состояния пациента ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная объединенная группа онкологов).

В/в, в виде 1-часовой инфузии с последующим введением химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендованная доза препарата Залтрап^®, применяемого в сочетании с химиотерапевтическим режимом FOLFIRI, составляет 4 мг/кг.

Химиотерапевтическая схема FOLFIRI

В первый день цикла — одновременная в/в инфузия через Y-образный катетер иринотекана в дозе 180 мг/м² в течение 90 мин и кальция фолината (лево- и правовращающие рацематы) в дозе 400 мг/м² в течение 2 ч, с последующим в/в (болюсное) введением фторурацила в дозе 400 мг/м², с последующей непрерывной в/в инфузией фторурацила в дозе 2400 мг/м² в течение 46 ч.

Циклы химиотерапии повторяются каждые 2 нед.

Лечение с препаратом Залтрап^® должно продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования/отсрочке лечения

Лечение препаратом Залтрап^® следует прекратить в следующих случаях:

- развитие тяжелых кровотечений;

- развитие перфорации стенок ЖКТ;

- образование свища;

- развитие гипертонического криза или гипертонической энцефалопатии;

- развитие артериальных тромбоэмболических осложнений;

- развитие нефротического синдрома или тромботической микроангиопатии;

- развитие тяжелых реакций гиперчувствительности (включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию);

- нарушение заживления ран, требующее медицинского вмешательства;

- развитие синдрома обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ), также известного под названием обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

По крайней мере за 4 нед до плановой операции следует временно приостановить лечение препаратом Залтрап^®.

Дополнительные сведения о токсичности иринотекана, фторурацила и кальция фолината см. в инструкциях по их применению.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность у пациентов детского возраста не установлены.

В исследовании безопасности и переносимости с увеличением дозы 21 пациент в возрасте от 2 до 21 года (средний возраст — 12,9 года) с сóлидными опухолями получал препарат Залтрап^®в дозах от 2 до 3 мг/кг в/в каждые 2 нед. Фармакокинетические показатели свободного афлиберцепта были оценены у 8 из этих пациентов (в возрасте от 5 до 17 лет) [см. «Фармакокинетика», подраздел «Особые группы пациентов»]. Максимальной переносимой дозой в исследовании была доза 2,5 мг/кг, которая была ниже безопасной и эффективной дозы для взрослых с метастатическим колоректальным раком.

Пациенты пожилого возраста. Пациентам пожилого возраста коррекция дозы препарата Залтрап^® не требуется.

Печеночная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией печени.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Отсутствуют данные в отношении применения афлиберцепта у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Почечная недостаточность. Официальные исследования по применению препарата Залтрап^® у пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Исходя из клинических данных, системная экспозиция афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек.

Клинические данные свидетельствуют в пользу того, что не требуется коррекция начальной дозы афлиберцепта у пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности. Имеется очень мало данных по применению препарата у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности, поэтому при применении препарата у таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Рекомендации по приготовлению растворов и их введению

Препарат должен применяться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Нельзя вводить неразведенный концентрат. Не вводить в/в струйно (ни быстро, ни медленно).

Препарат Залтрап^® не предназначен для введения в стекловидное тело.

Как и при применении всех парентеральных препаратов, перед введением разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть визуально осмотрен на наличие нерастворенных частиц или изменение цвета.

Разведенные растворы препарата Залтрап^® следует вводить с помощью наборов для в/в инфузий, изготовленных из ПВХ, содержащего диэтилгексилфталат (ДЭГФ); ПВХ, не содержащего ДЭГФ, но содержащего триоктилтримеллитат (ТОТМ); полипропилена; ПЭ, покрытого изнутри ПВХ; полиуретана.

Наборы для в/в инфузий должны содержать полиэфирсульфоновые фильтры с диаметром пор 0,2 мкм. Нельзя использовать фильтры из поливинилиденфторида (ПВДФ) или нейлона.

В связи с отсутствием исследований по совместимости препарат Залтрап^® нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами или растворителями, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора декстрозы.

Приготовление инфузионного раствора и обращение с препаратом

Инфузионный раствор препарата Залтрап^® должен готовиться медицинским работником в асептических условиях с соблюдением процедур безопасного обращения с препаратом.

Нельзя использовать флакон с препаратом, если в растворе концентрата присутствуют нерастворенные частицы или имеется изменение его цвета.

Следует использовать инфузионные емкости, изготовленные из ПВХ, содержащего ДЭГФ, или полиолефина (без ПВХ и ДЭГФ).

Только для в/в инфузионного введения вследствие гиперосмолярности (1000 мосмоль/кг) концентрата препарата Залтрап^®.

Препарат не предназначен для инъекций в стекловидное тело.

Концентрат препарата Залтрап^® необходимо развести. Извлечь необходимое количество концентрата препарата Залтрап^® и развести до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций или 5% раствором декстрозы для инъекций.

Концентрация афлиберцепта в инфузионном растворе после разведения концентрата препарата Залтрап^® должна находиться в диапазоне 0,6–8 мг/мл.

С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата Залтрап^® должен быть использован немедленно, его физическая и химическая стабильность сохраняется до 24 ч при температуре 2–8 °C и до 8 ч при температуре 25 °C.

Утилизация

Флаконы препарата Залтрап^® предназначены для одноразового использования. Любое количество неиспользованного препарата, оставшегося во флаконе, должно быть утилизировано согласно соответствующим российским требованиям. Не прокалывать повторно пробку флакона, после того как в нее уже вводилась игла.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести, с частотой ≥20%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI, чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения, диарея, нейтропения, протеинурия, повышение активности ACT, стоматит, утомляемость, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ, повышение АД, снижение массы тела, уменьшение аппетита, носовые кровотечения, абдоминальные боли, дисфония, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.

Наиболее часто встречающимися HP 3–4-й степени тяжести (с частотой ≥5%), наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы Залтрап^®/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI, были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения, диарея, повышение АД, лейкопения, стоматит, утомляемость, протеинурия и астения.

В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР, которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия.

Коррекция дозы препарата Залтрап^® (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии, превышающие 7 дней, наблюдались у 59,7% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.

Смерть от других причин, кроме прогрессирования заболевания, наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы, была зафиксирована у 2,6% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI, и у 1% пациентов, получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтра^®/FOLFIRI, были: инфекция (в т.ч. нейтропенический сепсис) у 4 пациентов; дегидратация у 2 пациентов; гиповолемия у 1 пациента; метаболическая энцефалопатия у 1 пациента; заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность, аспирационная пневмония и тромбоэмболия легочной артерии) у 3 пациентов; расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки, воспаление ЖКТ, полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов; летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.

Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей, наблюдавшиеся у пациентов, получавших химиотерапевтическую схему Залтрап^®/FOLFIRI с разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей, имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо в исследовании, проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI CTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria, оценочная шкала общих критериев токсичности Национального института рака США) версия 3.0.

Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто — ≥10%; часто — ≥1–<10%; нечасто — ≥0,1–<1%; редко — ≥0,01–<0,1%; очень редко — <0,001%; частота неизвестна — по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции (всех степеней тяжести), включая инфекции мочевыводящих путей, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции в месте введения катетера, зубные инфекции; часто — нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести,в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — лейкопения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (всех степеней тяжести); часто — фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто — реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто — дегидратация (всех степеней тяжести и ≥3-й степени тяжести), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (всех степеней тяжести); часто — головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто — СОЗЛ.

Со стороны сосудов: очень часто — повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов, у которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести), повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения), кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести), причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1–2-й степени тяжести); часто — артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки, стенокардия, внутрисердечный тромб, инфаркт миокарда, артериальная тромбоэмболия и ишемический колит) (всех степеней тяжести), венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) всех степеней тяжести, кровотечения (≥3-й степени тяжести, иногда с летальным исходом), включая желудочно-кишечные кровотечения, гематурию, кровотечения после медицинских процедур; частота неизвестна — у пациентов, получавших препарат Залтрап^®, сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья, в т.ч. с летальным исходом.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка (всех степеней тяжести), носовое кровотечение (всех степеней тяжести), дисфония (всех степеней тяжести); часто — боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести), ринорея (наблюдалась ринорея только 1–2-й степени тяжести); нечасто — одышка (≥3-й степени тяжести), носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести), дисфония (≥3-й степени тяжести), боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), стоматит (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести), абдоминальные боли (всех степеней тяжести), боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести); часто — абдоминальные боли ≥3-й степени тяжести, боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести), геморрой (всех степеней тяжести), кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести), боли в прямой кишке (всех степеней тяжести), зубная боль (всех степеней тяжести), афтозный стоматит (всех степеней тяжести), образование свищей (анальный, тонкокишечно-мочепузырный, наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный), толстокишечно-влагалищный, межкишечный) (всех степеней тяжести); нечасто — образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести), перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в т.ч. ≥3-й степени тяжести), включая фатальные перфорации стенок ЖКТ, кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести), афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести), боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести); часто — гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести), увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести); часто — протеинурия (≥3-й степени тяжести); нечасто — нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме Залтрап^®/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто — астенические состояния (всех степеней тяжести), чувство усталости (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести); часто — астенические состояния (≥3-й степени тяжести); нечасто — нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести, в т.ч. ≥3-й степени тяжести).

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности ACT, АЛТ (всех степеней тяжести), снижение массы тела (всех степеней тяжести); часто — повышение активности ACT, АЛТ (≥3-й степени тяжести), снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).

Частота HP у особых групп пациентов

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.

Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения препарата Залтрап^® частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения препарата Залтрап^®. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности, за исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).

Иммуногенность. Как у всех других белковых лекарственных препаратов, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.

Постмаркетинговое применение препарата

Со стороны сердца: частота неизвестна — сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна — остеонекроз челюсти. У пациентов, принимающих афлиберцепт, сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти, особенно у тех пациентов, которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти, такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.