Инвокана, 300 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 шт.
Форма выпуска
Дозировка
Фасовка
Действующее вещество
КанаглифлозинПроизводитель
Janssen-Cilag , Пуэрто-РикоДействующее вещество
КанаглифлозинПроизводитель
- Торговое названиеИнвокана
- Дозировка или размер300 мг
- Условия отпускаПо рецепту
- ПроизводительJanssen-Cilag
- Срок годности2 года
- Условия храненияПри температуре не выше 30 °C
Сахарный диабет типа 2 у взрослых в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля (в качестве монотерапии, в составе комбинированной терапии с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин).
гиперчувствительность к канаглифлозину или любому вспомогательному веществу препарата;
сахарный диабет типа 1;
диабетический кетоацидоз;
тяжелая почечная недостаточность;
тяжелая печеночная недостаточность;
беременность;
период грудного вскармливания;
детский возраст до 18 лет.
Исследований применения канаглифлозина у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое неблагоприятное токсическое воздействие в отношении репродуктивной системы. Применение канаглифлозина противопоказано в период беременности.
Противопоказано применение канаглифлозина у женщин в период грудного вскармливания, поскольку согласно доступным фармакодинамическим/токсикологическим данным, полученным в ходе доклинических исследований, канаглифлозин проникает в грудное молоко.
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| канаглифлозина гемигидрат | 102/306 мг |
| эквивалентно 100/300 мг канаглифлозина | |
| вспомогательные вещества | |
| ядро: МКЦ — 39,26/117,78 мг; лактоза безводная — 39,26/117,78 мг; кроскармеллоза натрия — 12/36 мг; гипролоза — 6/18 мг; магния стеарат — 1,48/4,44 мг | |
| оболочка пленочная: краситель Opadry II 85F92209 желтый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный — 40%, титана диоксид — 24,25%, макрогол 3350 — 20,2%, тальк — 14,8%, железа оксид желтый (Е172) — 0,75%) — 8 мг/красительOpadry II 85F18422 белый (в состав входят поливиниловый спирт, частично гидролизованный — 40%, титана диоксид — 25%, макрогол 3350 — 20,2%, тальк — 14,8%) — 18 мг |
Внутрь, 1 раз в день, желательно до завтрака.
Взрослые (≥18 лет). Рекомендуемая доза канаглифлозина составляет 100 или 300 мг 1 раз в день; прием предпочтительно осуществлять до завтрака.
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию (например производными сульфонилмочевины), для уменьшения риска гипогликемии может рассматриваться возможность применения более низких доз вышеуказанных препаратов.
Канаглифлозин обладает мочегонным действием. У пациентов, получавших диуретики, пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) или пациентов в возрасте >75 лет отмечалось более частое развитие нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, например постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия или артериальная гипотензия). Таким образом, у этих пациентов рекомендуется применение канаглифлозина в начальной дозе 100 мг 1 раз в день. У пациентов с признаками гиповолемии рекомендуется корректировка данного состояния до начала лечения канаглифлозином. У пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг, с хорошей переносимостью, нуждающихся в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Пропуск дозы
В случае пропуска дозы ее следует принять как можно скорее; однако не следует принимать двойную дозу в течение одного дня.
Особые категории пациентов
Дети до 18 лет. Безопасность и эффективность применения канаглифлозина у детей не изучались.
Пожилые пациенты. Пациентам в возрасте >75 лет в качестве начальной дозы следует назначать 100 мг 1 раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг.
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой степени (расчетная СКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м2), корректировка дозы не требуется.
У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести рекомендуется применение препарата в начальной дозе 100 мг 1 раз в день. При хорошей переносимости дозы 100 мг пациентам, которые нуждаются в дополнительном контроле гликемии, целесообразно увеличить дозу до 300 мг. Канаглифлозин не рекомендуется применять у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2), терминальной стадией ХПН или находящихся на диализе, поскольку ожидается, что в этих популяциях канаглифлозин будет неэффективным.
Данные о нежелательных реакциях, наблюдавшихся в ходе клинических исследований1 канаглифлозина с частотой >2%, систематизированы относительно каждой из систем органов, в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000).
Со стороны ЖКТ: часто — запор, жажда2, сухость во рту.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — полиурия и поллакиурия3, императивные позывы к мочеиспусканию, инфекция мочевых путей4, уросепсис.
Со стороны половых органов и молочной железы: часто — баланит и баланопостит5, вульвовагинальный кандидоз6, вагинальные инфекции.
1 Включая монотерапию и дополнение к терапии метформином, метформином и производными сульфонилмочевины, а также метформином и пиоглитазоном.
2 Категория «жажда» включает в себя термин «жажда», в эту категорию также относится термин «полидипсия».
3 Категория «полиурия» или поллакиурия включает в себя термины «полиурия» , в эту категорию также включены термины «увеличение объема выделяемой мочи, никтурия».
4 Категория «инфекции мочевыводящих путей» включает в себя термин инфекции мочевыводящих путей, а также «цистит и инфекции почек».
5 Категория «баланит» или «баланопостит» включает в себя термины «баланит» и «баланопостит», а также «кандидозный баланит» и «генитальные грибковые инфекции».
6 Категория «вульвовагинальный кандидоз» включает в себя термины «вульвовагинальный кандидоз», «вульвовагинальные грибковые инфекции», «вульвовагинит», а также «вульвит» и «генитальные грибковые инфекции».
Другими нежелательными реакциями, которые развивались в плацебо-контролируемых исследованиях канаглифлозина с частотой <2%, являлись нежелательные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), кожная сыпь и крапивница.
Побочные реакции, связанные с уменьшением внутрисосудистого объема
Частота всех нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема (постуральное головокружение, ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия, обезвоживание и обмороки), была <2% при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг. По результатам обобщенного анализа, у пациентов, получавших петлевые диуретики, пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м2) и в возрасте >75 лет отмечалась более высокая частота этих нежелательных реакций. При проведении исследования в отношении сердечно-сосудистых рисков частота серьезных нежелательных реакций, связанных с уменьшением внутрисосудистого объема, при применении канаглифлозина не увеличивалась, случаи прекращения лечения вследствие развития нежелательных реакций данного типа были нечастыми.
Гипогликемия при применении в качестве дополнения к терапии инсулином или средствами, усиливающими его секрецию
При применении канаглифлозина в качестве дополнения к терапии инсулином или производными сульфонилмочевины о развитии гипогликемии сообщалось чаще. Это согласуется с ожидаемым увеличением частоты гипогликемии в случаях, когда препарат, применение которого не сопровождается развитием данного состояния, добавляют к инсулину или препаратам, усиливающим его секрецию (например производные сульфонилмочевины).
Изменения лабораторных показателей
Повышение концентрации сывороточного калия. Случаи повышения концентрации калия в сыворотке (>5,4 мЭкв/л и на 15% выше исходной концентрации) отмечались у 4,4% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 7% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 4,8% пациентов, получавших плацебо. Изредка отмечалось более выраженное повышение концентрации калия в сыворотке у пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести, у которых до этого отмечалось повышение концентрации калия и/или которые получали несколько препаратов, снижающих выведение калия (калийсберегающие диуретики и ингибиторы АПФ). В целом повышение концентрации калия было преходящим и не требовало специального лечения.
Повышение концентрации креатинина и мочевины сыворотки. В течение первых 6 нед после начала лечения отмечалось незначительное среднее повышение концентрации креатинина (<5%) с соизмеримым снижением СКФ, после чего отмечалась общая тенденция возвращения показателей к исходным значениям. В течение 6 нед после начала терапии канаглифлозином отмечалось умеренное увеличение концентрации мочевины (15–20%), впоследствии данный показатель оставался стабильным. У пациентов с нарушениями функции почек средней степени тяжести повышение концентрации креатинина и мочевины отмечалось в 10–11 и приблизительно 12% случаев соответственно.
Доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 2% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг; 4,1% — при применении препарата в дозе 300 мг и 2,1% — при применении плацебо. Эти снижения СКФ часто были преходящими, при этом к концу исследования подобное снижение СКФ отмечалось у меньшего количества пациентов. Согласно объединенному анализу пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, доля пациентов с более значительным снижением СКФ (>30%) по сравнению с исходным уровнем, отмечавшимся на любом этапе лечения, составила 9,3% — при применении канаглифлозина в дозе 100 мг, 12,2% — при применении в дозе 300 мг, и 4,9% — при применении плацебо. После прекращения приема канаглифлозина эти изменения лабораторных показателей претерпевали положительную динамику или возвращались к исходному уровню.
Повышение концентрации ЛПНП. Наблюдалось дозозависимое повышение концентрации ЛПНП при применении канаглифлозина. Средние изменения ЛПНП в процентах от исходной концентрации по сравнению с плацебо составили 0,11 ммоль/л (4,5%) и 0,21 ммоль/л (8%) при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг соответственно. Средние исходные значения концентрации ЛПНП составляли 2,76; 2,7 и 2,83 ммоль/л при применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг и плацебо соответственно.
Повышение концентрации гемоглобина. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось небольшое повышение среднего процентного изменения концентрации гемоглобина от исходного уровня (3,5 и 3,8% соответственно) по сравнению с незначительным снижением в группе плацебо (−1,1%). Наблюдалось сопоставимое небольшое повышение среднего процентного изменения количества эритроцитов и гематокрита от исходного уровня. У большей части пациентов наблюдалось повышение концентрации гемоглобина (>20 г/л), имевшее место у 6% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 100 мг, у 5,5% пациентов, получавших канаглифлозин в дозе 300 мг, и у 1% пациентов, получавших плацебо.
Большинство значений оставалось в пределах нормы.
Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты. При применении канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг наблюдалось умеренное снижение средней концентрации мочевой кислоты от исходного уровня (−10,1 и −10,6% соответственно) по сравнению с плацебо, при применении которого наблюдалось небольшое повышение средней концентрации от исходной (1,9%). Снижение сывороточной концентрации мочевой кислоты в группах канаглифлозина было максимальным или близким к максимальному на 6-й нед и сохранялось на протяжении терапии. Отмечалось преходящее повышение концентрации мочевой кислоты в моче. По результатам объединенного анализа применения канаглифлозина в дозах 100 и 300 мг, было показано, что частота случаев нефролитиаза не была повышена.
Безопасность в отношении ССС. Не было выявлено увеличение сердечно-сосудистого риска при применении канаглифлозина по сравнению с группой плацебо.
Лекарственные взаимодействия (данные in vitro)
Канаглифлозин не индуцировал экспрессию изоферментов системы CYP450 (3А4, 2С9, 2С19, 2В6 и 1А2) в культуре человеческих гепатоцитов. Он также не ингибировал изоферменты цитохрома Р450 (1А2, 2А6, 2С19, 2D6 или 2E1) и слабо ингибировал CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4, согласно лабораторным исследованиям с применением микросом печени человека. В исследованиях in vitro было показано, что канаглифлозин является субстратом ферментов UGTIA9 и UGT2B4, метаболизирующих ЛC, и лекарственных переносчиков Р-гликопротеина (P-gp) и MRP2. Канаглифлозин является слабым ингибитором P-gp.
Канаглифлозин в минимальной степени подвергается окислительному метаболизму. Таким образом, клинически значимое влияние других ЛС на фармакокинетику канаглифлозина посредством системы цитохрома Р450 маловероятно.
Действие других ЛС на канаглифлозин
Клинические данные указывают, что риск значимых взаимодействий с сопутствующими препаратами низок.
Препараты, индуцирующие ферменты семейства УДФ-глюкуронилтрансфераз (UGT) и лекарственные переносчики. Одновременное применение с рифампицином, неселективным индуктором ряда ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, в т.ч. UGT1А9, UGT2B4, P-gp и MRP2, снижало экспозицию канаглифлозина. Снижение экспозиции канаглифлозина способно приводить к снижению его эффективности. Если требуется назначение индуктора ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков (например рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, ритонавир) одновременно с канаглифлозином, необходимо контролировать концентрацию гликированного гемоглобина НbА1с у пациентов, получающих канаглифлозин в дозе 100 мг 1 раз в день, и предусмотреть возможность увеличения дозы канаглифлозина до 300 мг 1 раз в день, в случае если необходим дополнительный контроль гликемии.
Препараты, ингибирующие ферменты семейства UGT и лекарственные переносчики. Пробенецид. Совместное применение канаглифлозина с пробенецидом, неселективным ингибитором нескольких ферментов семейства UGT и лекарственных переносчиков, включая UGT1A9 и MRP2, не оказывало клинически значимое влияние на фармакокинетику канаглифлозина. Поскольку канаглифлозин подвергается глюкуронированию двумя различными ферментами семейства UGT, и глюкуронирование характеризуется высокой активностью/низкой аффинностью, развитие клинически значимого воздействия других препаратов на фармакокинетику канаглифлозина посредством глюкуронирования маловероятно.
Циклоспорин. Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие при одновременном применении канаглифлозина с циклоспорином, ингибитором P-gp, CYP3A и нескольких лекарственных переносчиков, в т.ч. MRP2, не наблюдалось. Отмечалось развитие невыраженных транзиторных приливов при одновременном применении канаглифлозина и циклоспорина. Производить корректировку дозы канаглифлозина не рекомендуется. Не ожидаются значимые лекарственные взаимодействия с другими ингибиторами P-gp.
Таблица 1
Влияние совместного применения на экспозицию канаглифлозина
| Сопутствующие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифлозина1 | Отношение средних геометрических
(отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта = 1 |
|
| AUC2 (90% ДИ) | Cmax (90% ДИ) | |||
| В следующих случаях не требуется корректировка дозы канаглифлозина | ||||
| Циклоспорин | 400 мг | 300 мг 1 раз в день в течении 8 дней | 1,23 (1,19–1,27) | 1,01 (0,91–1,11) |
| Этинилэстрадиол и | 0,03 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | 0,91 (0,88–0,94) | 0,92 (0,84–0,99) |
| Левоноргестрел | 0,15 мг | |||
| Гидрохлоротиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 7 дней | 1,12 (1,08–1,17) | 1,15 (1,06–1,25) |
| Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течение 8 дней | 1,10 (1,05–1,15) | 1,05 (0,96–1,16) |
| Пробенецид | 500 мг 2 раза в день в течение 3 дней | 300 мг 1 раз в день в течение 17 дней | 1,21 (1,16–1,25) | 1,13 (1–1,28) |
| Рифампицин | 600 мг 1 раз в день в течение 8 дней | 300 мг | 0,49 (0,44–0,54) | 0, 72 (0,61–0,84) |
1Единичные дозы, если не указано иное.
2AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24 — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
Воздействие канаглифлозина на другие препараты
В клинических исследованиях канаглифлозин не оказывал значимое влияние на фармакокинетику метформина, пероральных контрацептивов (этнилэстрадиола (ЭЭ) и левоноргестрела), глибенкламида, симвастатина, парацетамола или варфарина, с учетом данных, полученных in vivo и свидетельствующих о низкой способности индуцировать лекарственные взаимодействия с субстратами изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 и органического катионного переносчика (ОКТ).
Дигоксин. Канаглифлозин оказывал незначительное влияние на плазменные концентрации дигоксина. За пациентами, принимающими дигоксин, должно проводиться надлежащее наблюдение.
Таблица 2
Влияние канаглифлозина на экспозицию сопутствующих препаратов
| Сопутствующие препараты | Доза сопутствующих препаратов1 | Доза канаглифлозина1 | Отношение средних геометрических (отношение показателей при назначении сопутствующего лечения/без него) Отсутствие эффекта = 1 |
||
| Опред. вещество/метаболит/показатель | AUC2 (90% ДИ) | Cmax (90% ДИ) | |||
| В следующих случаях не требуется корректировка доз сопутствующих препаратов | |||||
| Дигоксин | 0,5 мг 1 раз в первый день, затем 0,25 мг 1 раз в день в течение 6 дней | 300 мг 1 раз в день в течении 7 дней | дигоксин | 1,2 (1,12–1,28) | 1,361 (1,21–1,53) |
| Этинилэстрадиол и | 0,03 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | этинилэстрадиол | 1,07 (0,99–1,15) | 1,22 (1,1–1,35) |
| Левоноргестрел | 0,15 мг | левоноргестрел | 1,06 (1–1,13) | 1,22 (1,11–1,35) | |
| Глибенкламид | 1,25 мг | 200 мг 1 раз в день в течение 6 дней | глибенкламид | 1,02 (0,98–1,07) | 0,93 (0,85–1,01) |
| 3-цис-гидроксиглибенкламид | 1,01 (0,96–1,07) | 0,99 (0,91–1,08) | |||
| 3-транс-гидроксиглибенкламид | 1,03 (0,97–1,07) | 0,96 (0,88–1,04) | |||
| Гидрохлоротиазид | 25 мг 1 раз в день в течение 35 дней | 300 мг 1 раз в день в течении 7 дней | гидрохлоротиазид | 0,99 (0,95–1,04) | 0,94 (0,87–1,01) |
| Метформин | 2000 мг | 300 мг 1 раз в день в течении 8 дней | метформин | 1,2 (1,08–1,34) | 1,06 (0,93–1,2) |
| Парацетамол | 1000 мг | 300 мг 2 раза в день в течение 25 дней | парацетамол | 1,063 (0,98–1,14) | 1 (0,92–1,09) |
| Симвастатин | 40 мг | 300 мг 1 раз в день в течении 7 дней | симвастатин | 1,12 (0,94–1,33) | 1,09 (0,91–1,31) |
| симвастатиновая кислота | 1,18 (1,03– 1,35) | 1,26 (1,1–1,45 | |||
| Варфарин | 30 мг | 300 мг 1 раз в день в течении 12 дней | (R)-варфарин | 1,01 (0,96–1,06) | 1,03 (0,94–1,13) |
| (S)-варфарин | 1,06 (1–1,12) | 1,01 (0,9–1,13) | |||
| МНО | 11 (0,98–1,03) | 1,05 (0,99–1,12 | |||
1Единичные дозы, если не указано иное.
2AUCinf для препаратов, назначаемых в виде однократных доз, и AUC24h — для препаратов, назначаемых в виде множественных доз.
3 AUC0–12h.
Симптомы: неизвестны случаи передозировки канаглифлозина. Однократные дозы канаглифлозина, достигавшие 1600 мг у здоровых лиц и 300 мг 2 раза в день в течение 12 нед у пациентов с сахарным диабетом типа 2, как правило, хорошо переносились.
Лечение: в случае передозировки необходимо осуществлять обычные поддерживающие мероприятия, например удалять невсосавшееся вещество из ЖКТ, осуществлять клиническое наблюдение и проводить поддерживающее лечение с учетом клинического состояния пациента. Канаглифлозин практически не выводился при проведении 4-часового диализа. Не ожидается, что канаглифлозин будет выводиться посредством перитонеального диализа.