— повышенная чувствительность к бортезомибу, бору и маннитолу; — беременность и период кормления грудью; — детский возраст (отсутствие опыта применения); — острые диффузные инфильтративные заболевания легких; — поражение перикарда; — одновременное применение с сильными индукторами изофермента CYP3A(рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный).

Бартизар® в дозировке 3,5 мг показан для внутривенного введения и подкожного введения.

При интратекальном введении были зафиксированы случаи смерти.

При внутривенном введении концентрация раствора должна составлять 1 мг/мл. При подкожном введении концентрация раствора должна составлять 2,5 мг/мл. Концентрация раствора должна рассчитываться очень тщательно в связи с различием концентраций раствора для внутривенного введения и раствора для подкожного введения.

Монотерапия

Бартизар® вводится внутривенно (в/в) струйно в течение 3-5 секунд или подкожно (п/к).

Рекомендуемая доза препарата Бартизар® составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12-21). Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.

Степень клинического ответа рекомендуется оценивать после проведения 3-х и 5-ти циклов лечения. В случае достижения полного клинического ответа рекомендуется проведение 2-х дополнительных циклов лечения.

При длительности лечения более 8-ми циклов Бартизар® можно применять по стандартной схеме или по схеме поддерживающей терапии – еженедельно в течение 4-х недель (дни 1, 8, 15, 22) с последующим 13-дневным периодом отдыха (дни 23-35).

Пациентам, у которых терапия препаратом Бартизар® не показала клинического ответа (прогрессирование или стабилизация заболевания после 2 или 4 циклов соответственно), может быть назначена комбинация высоких доз дексаметазона с бортезомибом. В этом случае 40 мг дексаметазона назначается перорально с каждой дозой препарата Бартизар®: 20 мг в день введения и 20 мг в следующий день после введения бортезомиба. Таким образом, прием дексаметазона производят в 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 день, суммарно 160 мг за З недели.

Рекомендации по коррекции дозы и режима введения препарата Бартизар®

При развитии любого негематологического токсического эффекта 3-й степени или гематологической токсичности 4-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. После исчезновения симптомов токсичности лечение препаратом можно возобновить в дозе, сниженной на 25% (дозу 1,3 мг/м² снижают до 1,0 мг/м²; дозу 1,0 мг/м² снижают до 0,7 мг/м²). Если симптомы токсичности не исчезают или появляются вновь при минимальной дозе, то следует рассмотреть возможность отмены препарата Бартизар®, если только польза от его применения явно не превышает риск.

При появлении связанной с применением препарата Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной нейропатии дозу препарата изменяют в соответствии с таблицей 1. У больных с тяжелой нейропатией в анамнезе Бартизар® можно применять только после тщательной оценки соотношения риск/польза.

Таблица 1. Рекомендуемое изменение дозы при развитии вызванной препаратом Бартизар® нейропатической боли и/или периферической сенсорной или двигательной нейропатии

Комбинированная терапия

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые не являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза в комбинации с мелфаланом и преднизоном

Бартизар® вводят внутривенно струйно в течение 3-5 секунд или подкожно в комбинации с мелфаланом и преднизоном, принимаемыми внутрь. Проводят девять 6-недельных циклов, в циклах 1-4 Бартизар® применяют 2 раза в неделю (дни 1, 4, 8,11, 22, 25, 29 и 32), а в 5-9 циклах – 1 раз в неделю (дни 1, 8, 22 и 29), таблица 2.

Таблица 2. Рекомендуемая схема дозирования препарата Бартизар®, применяемого в комбинации с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ранее нелеченной множественной миеломой, которым не показано проведение трансплантации стволовых клеток

Рекомендации по коррекции дозы при комбинированной терапии

Перед началом нового цикла лечения:

- содержание тромбоцитов должно быть ≥70×109/л, - абсолютное содержание нейтрофилов (АСН) ≥1,0×109/л, - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня.

Таблица 3. Коррекция дозы при последующих циклах лечения

Дополнительная информация о мелфалане и преднизоне изложена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Множественная миелома у пациентов, ранее не получавших лечение, и которые являются кандидатами на проведение трансплантации стволовых клеток.

Рекомендуемая доза

Рекомендуемая начальная доза бортезомиба при применении в комбинации с другими лекарственными препаратами составляет 1,3 мг/м² площади поверхности тела два раза в неделю в течение 2-х недель (дни 1, 4, 8 и 11) с последующим перерывом продолжительностью 10-18 дней, что составляет 1 цикл лечения. Необходимо провести от 3 до 6 таких циклов. Между введением последовательных доз препарата Бартизар® должно пройти не менее 72 ч.

Коррекцию дозы у пациентов, которым показано проведение трансплантации стволовых клеток, необходимо проводить согласно рекомендациям, описанным в таблице 1.

Указания по дозированию лекарственных препаратов, применяемых в комбинации с препаратом Бартизар®, приведены в соответствующих инструкциях по медицинскому применению.

Рецидивирующая множественная миеломаРекомендуемая доза при применении в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Пегилированный липосомальный доксорубицин применяется в дозе 30 мг/м² в 4-й день 3-х недельного цикла приема препарата Бартизар® в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч. сразу после введения бортезомиба.

Дополнительная информация о пегилированном липосомальном доксорубицине приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с дексаметазоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Дексаметазон принимается внутрь в дозе 20 мг в сутки в день введения препарата Бартизар® и на следующий за ним день.

Дополнительная информация о дексаметазоне приводится в инструкции по медицинскому применению данного препарата.

Повторная терапия множественной миеломы

В случае рецидива у пациентов, ранее ответивших на терапию препаратом Бартизар® (монотерапию или комбинированную терапию), необходимо начинать терапию с самой высокой переносимой дозы.

Указания по дозированию описаны в подразделе «Монотерапия».

Ранее нелеченая мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза при применении в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном

Указания по дозе и коррекции дозы препарата Бартизар® описаны выше в подразделе «Монотерапия».

Необходимо провести 6 циклов терапии бортезомибом. В случае если у пациента ответ на терапию впервые наблюдается во время 6-го цикла, рекомендуется провести еще 2 дополнительных цикла терапии препаратом Бартизар®.

В 1-й день каждого 3-х недельного цикла терапии препаратом Бартизар® необходимо вводить следующие лекарственные препараты в виде внутривенных инфузий: ритуксимаб в дозе 375 мг/м², циклофосфамид в дозе 750 мг/м² и доксорубицин в дозе 50 мг/м². Преднизон принимается внутрь в дозе 100 мг/м² в дни 1, 2, 3, 4 и 5 каждого цикла терапии препаратом Бартизар®.

Коррекция дозы во время терапии ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомы

Перед началом нового цикла лечения (кроме цикла 1):

- содержание тромбоцитов должно быть ≥100000/мкл и абсолютное число нейтрофилов (АЧН) ≥1500/мкл - концентрация гемоглобина должна быть ≥8 г/дл (≥4,96 ммоль/л) - негематологическая токсичность должна снизиться до 1 степени или до исходного уровня

При развитии гематологической токсичности 3-й степени или любого негематологического токсического эффекта 3-й степени, за исключением нейропатии, лечение препаратом Бартизар® следует приостановить. Указания по коррекции дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4. Коррекция дозы во время терапии у пациентов с ранее нелеченой мантийноклеточной лимфомой

Дополнительная информация о режиме дозирования ритуксимаба, циклофосфамида, доксорубицина и преднизона приведена в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушениями функции почекСтепень нарушения функции почек не влияет на фармакокинетику препарата Бартизар®. Для больных с почечной недостаточностью 

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени не требуется изменения начальной дозы. Следует назначать рекомендуемую дозу. Пациентам с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени следует назначать Бартизар® в уменьшенной дозе (таблица 5).

Таблица 5. Рекомендуемые изменения начальной дозы препарата Бартизар® у пациентов с нарушениями функции печени

*АСТ = аспартатаминотрансфераза **ВГН = верхняя граница нормы

Способ приготовления и введения раствора препарата Бартизар®

Приготовление и введение препарата Бартизар® должно осуществляться медицинским персоналом обученным правилам безопасного обращения с цитотоксическими препаратами. Для предотвращения прямого контакта с препаратом необходимо использовать средства индивидуальной защиты (халат, перчатки, маска и др.).

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида. Раствор препарата Бартизар® должен быть прозрачным и бесцветным. При обнаружении механических включений или изменения цвета приготовленный раствор использовать нельзя.

Для внутривенного введения

Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 3,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.

Концентрация приготовленного раствора для внутривенного введения – 1,0 мг/мл.

Полученный раствор вводят путем 3-5 секундной внутривенной инъекции через периферический или центральный венозный катетер, который затем промывают 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Для подкожного введения

Содержимое флакона Бартизар® (3,5 мг бортезомиба во флаконе) растворяют в 1,4 мл 0,9% раствора натрия хлорида. Концентрация приготовленного раствора для подкожного введения – 2,5 мг/мл. Полученный раствор вводят подкожно в область бедра (правое или левое) или в область живота (справа или слева). Необходимо постоянно менять место введения препарата.

Каждая последующая инъекция должна вводиться на расстоянии как минимум 2,5 см от места предыдущей инъекции. Нельзя вводить препарат в чувствительные области, поврежденные области (покраснения, синяки), а также в области, где введение иглы затруднено.

В случае возникновения местных реакций в области подкожного введения препарата Бартизар® можно использовать менее концентрированный раствор для подкожного введения (1 мг/мл вместо 2,5 мг/мл) или перейти на внутривенное введение препарата.

Серьезные нежелательные реакции нечасто наблюдались во время терапии бортезомибом и включали сердечную недостаточность, синдром лизиса опухоли, легочную гипертензию, синдром обратимой задней энцефалопатии, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания. Кроме того, в редких случаях наблюдалась вегетативная нейропатия. Наиболее часто во время терапии бортезомибом отмечались следующие нежелательные реакции: тошнота, диарея, запор, рвота, усталость, пирексия, тромбоцитопения, анемия, нейтропения, периферическая нейропатия (в т. ч. сенсорная), головная боль, парестезия, снижение аппетита, одышка, сыпь, опоясывающий герпес и миалгия. Ниже перечислены побочные эффекты, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением бортезомиба. Информация о нежелательных реакциях в таблице 6 основана на объединенных данных о 6476 пациентах, из которых 3996 принимали бортезомиб в дозе 1,3 мг/м2. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Пациенты с мантийноклеточной лимфомой, ранее не получавшие лечения Профиль безопасности бортезомиба, изучавшийся у 240 пациентов с мантийноклеточной лимфомой, которые применяли бортезомиб в комбинации с ритуксимабом, циклофосфамидом, доксорубицином и преднизоном (VcR-CAP) по сравнению с 242 пациентами, получавшими ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон (R-CHOP) в целом соответствует наблюдаемому у пациентов с множественной миеломой с основными отличиями, перечисленными ниже. Дополнительными нежелательными реакциями, которые были идентифицированы как связанные с применением комбинированной терапии (VcR-CAP), были инфекция вирусом гепатита B (< 1 %) и ишемия миокарда (1,3 %). Частота указанных нежелательных реакций была схожа в обеих группах, что указывает на то, что эти нежелательные реакции связаны не только с применением бортезомиба. Значимыми отличиями у пациентов с мантийноклеточной лимфомой по сравнению с пациентами в исследовании множественной миеломы были повышенная частота (на ≥ 5 %) нежелательных реакций со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия, лимфопения), периферическая сенсорная нейропатия, гипертензия, пирексия, пневмония, стоматит и нарушения со стороны волос. Нежелательные реакции, с частотой ≥ 1 %, со схожей частотой или выше в группе VcR-CAP и с как минимум возможной или предполагаемой истинной причинно-следственной связью с компонентами VcR-CAP указаны в таблице 7. Также включены нежелательные реакции, выявленные в группе VcR-CAP, которые были расценены исследователями как имеющие возможную или предполагаемую причинно-следственную связь с бортезомибом на основании исторических данных исследований множественной миеломы. Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам и частоте появления. Частоту нежелательных реакций классифицировали следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Пациенты с рецидивирующей мантийноклеточной лимфомой Показатели безопасности бортезомиба у этих пациентов были сходны с соответствующими показателями у пациентов с множественной миеломой. Значительные различия между двумя группами пациентов заключались в том, что тромбоцитопения, нейтропения, анемия, тошнота, рвота и пирексия чаще наблюдались у пациентов с множественной миеломой по сравнению с пациентами с мантийноклеточной лимфомой; а периферическая нейропатия, сыпь и зуд – у пациентов с мантийноклеточной лимфомой. Описание отдельных нежелательных реакций Реактивация инфекции вирусом Herpes zoster Множественная миелома У 26 % пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов, принимавших бортезомиб совместно с мелфаланом и преднизоном была 17 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика. Мантийноклеточная лимфома В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы у 137 из 240 пациентов (57 %) в группе VcR-CAP была проведена противовирусная профилактика. Частота развития инфекции Herpes zoster у пациентов в группе VcR-CAP была 10,7 % в случае, если не была проведена противовирусная профилактика и 3,6 % в случае, если была проведена противовирусная профилактика. Инфекция и реактивация вируса гепатита B Мантийноклеточная лимфома В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы инфекция вируса гепатита B с фатальным исходом наблюдалась у 0,8 % случаев (n=2) у пациентов в группе R-CHOP и в 0,4 % случаев (n=1) в группе VcR-CAP. Общая частота развития инфекции вируса гепатита B была схожа у пациентов в группе VcR-CAP и R-CHOP (0,8 % и 1,2 % соответственно). В исследовании ранее не леченной мантийноклеточной лимфомы в группе VcR-CAP 42,9 % пациентов были в возрасте от 65 до 74 лет и 10,4 % пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Хотя пациенты в возрасте ≥ 75 лет были менее толерантны к режиму VcR-CAP, и к R-CHOP, частота развития серьезных нежелательных реакций в группах VcR-CAP и R-CHOP была 68 % и 42 %, соответственно. Значимые различия в профиле безопасности бортезомиба при применении подкожно и внутривенно в качестве монотерапии В исследовании фазы III у пациентов, которые получали бортезомиб подкожно общая частота возникновения нежелательных реакций степени 3 или выше была на 13 % ниже, а частота отмены бортезомиба была на 5 % ниже по сравнению с внутривенным путем введения. Общая частота возникновения диареи, желудочно-кишечной и брюшной боли, астенических состояний, инфекций верхних дыхательных путей и периферических невропатий была на 12 % - 15 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. Кроме того, частота развития периферических нейропатий степени 3 и выше была на 10 % ниже, а частота прекращения терапии из-за периферических нейропатий – на 8 % ниже в группе подкожного введения по сравнению с группой внутривенного введения. У шести процентов пациентов наблюдались реакции в месте введения при подкожном применении, в основном покраснение. Такие случаи разрешались в среднем в течение 6 дней, у двух пациентов потребовалось изменение дозы. У двух (1 %) пациентов наблюдались тяжелые реакции; 1 случай зуда и 1 случай покраснения. Частота смерти при проведении терапии составила 5 % в группе подкожного введения и 7 % в группе внутривенного введения. Частота смерти от «прогрессирующего заболевания» составила 18 % в группе подкожного введения и 9 % в группе внутривенного введения. Возобновление терапии у пациентов с рецидивирующей множественной миеломой В исследовании, где бортезомиб назначался 130 пациентам с рецидивирующей множественной миеломой, которые ранее имели хотя бы частичный ответ на бортезомибсодержащий режим, наиболее частыми нежелательными реакциями всех степеней тяжести, наблюдавшимися как минимум у 25 % пациентов, были: тромбоцитопения (55 %), нейропатия (40 %), анемия (37 %), диарея (35 %), запор (28 %). Периферическая нейропатия всех степеней тяжести и степени ≥ 3 наблюдалась у 40 % и 8,5 % пациентов соответственно.