ФКВ

Риоцигуат выводится в основном через окислительный метаболизм, опосредованный системой изоферментов цитохрома Р450 (изоферменты CYP1А1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), а также в неизмененном виде через кишечник или почками в процессе клубочковой фильтрации.

На основании исследований in vitro было выявлено, что риоцигуат является субстратом для мембранных транспортных белков P-gp/BCRP. Ингибиторы или индукторы этих ферментов и/или транспортных белков могут повлиять на эффективность риоцигуата.

In vitro было показано, что кетоконазол, классифицируемый как сильный ингибитор изофермента CYP3A4 и P-gp, является ингибитором множественных метаболических путей с участием системы изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, участвующих в метаболизме и экскреции риоцигуата. Одновременное применение кетоконазола в дозе 400 мг один раз в сутки приводило к увеличению на 150% (диапазон до 370%) средней AUC риоцигуата и увеличению C_max на 46%. Конечный T_1/2 увеличивался с 7,3 до 9,2 ч, а общий клиренс риоцигуата снижался с 6,1 до 2,4 л/ч.

Таким образом, не рекомендовано одновременное применение препарата Адемпас с сильными ингибиторами множественных метаболических путей с участием изоферментов цитохрома и P-gp/BCRP, такими как азоловые противогрибковые препараты (например кетоконазол, итраконазол) или ингибиторы ВИЧ-протеазы (например ритонавир) (см. «Особые указания»).

Препараты, сильно ингибирующие P-gp/BCRP, такие как иммунодепрессант циклоспорин А, должны применяться с осторожностью (см. «Особые указания»).

Из рекомбинантных изоферментов цитохрома, исследованных in vitro, изофермент CYP1A1 наиболее эффективно катализировал образование основного метаболита риоцигуата. Препараты класса ингибиторов тирозинкиназы являются сильными ингибиторами изофермента CYP1A1, при этом эрлотиниб и гефитиниб проявляли наибольшую ингибиторную активность in vitro. Таким образом, одновременное применение с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента CYP1А1, может приводить к усилению эффекта риоцигуата, особенно у курящих пациентов. Следовательно, сильные ингибиторы изофермента CYP1А1 следует применять с осторожностью (см. «Особые указания»).

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), отнесенного к сильным ингибиторам изофермента CYP3A4, также являющегося ингибитором P-gp, умеренно повышало среднюю AUC риоцигуата на 41% без существенного изменения C_max. Такие изменения клинически незначимы.

Одновременное применение препаратов, повышающих рН ЖКТ, может привести к более низкой биодоступности при приеме внутрь, поскольку растворимость риоцигуата снижается при нейтральных значениях рН по сравнению с кислой средой.

Назначение до и во время терапии риоцигуатом ингибитора протонной помпы омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижает среднюю AUC риоцигуата на 26%, а среднюю C_max на 35%. Данные изменения клинически незначимы.

Антациды необходимо принимать по меньшей мере через 1 ч после приема риоцигуата, поскольку одновременное применение антацидов на основе алюминия гидроксида и/или магния гидроксида снижает среднюю AUC риоцигуата на 34%, а среднюю C_max на 56%.

Бозентан, который является умеренным ингибитором изофермента CYP3A4, вызывает снижение C_ss риоцигуата в плазме крови у пациентов с ЛАГ на 27%, не оказывая при этом влияние на эффективность комбинации.

Одновременное применение риоцигуата и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или препараты, содержащие зверобой продырявленный) может также привести к снижению концентрации риоцигуата в плазме крови.

Влияние риоцигуата на другие вещества. Риоцигуат и его основной метаболит не являются ни ингибиторами, ни индукторами основных изоферментов цитохрома (включая изофермент CYP3A4) или транспортных белков (например P-gp/BCRP) при терапевтических концентрациях в условиях in vitro. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и маркерным субстратом изофермента CYP3A4 мидазоламом было продемонстрировано in vivo.

Было выявлено, что in vitro риоцигуат и его основной метаболит являются сильными ингибиторами изофермента CYP1А1. Таким образом, нельзя исключить клинически значимые лекарственные взаимодействия с одновременно принимаемыми препаратами, которые в значительной мере выводятся путем метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A1, такими как эрлотиниб или гранисетрон.

ФДВ

Нитраты. Одновременное применение риоцигуата и нитратов или донаторов оксида азота (такие как амилнитрит) в любой лекарственной форме противопоказано, поскольку при применении риоцигуата в дозировке 2,5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, наблюдалось усиление гипотензивного эффекта нитроглицерина (0,4 мг, под язык), принятого через 4 и 8 ч после приема риоцигуата (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы ФДЭ-5. В исследованиях на животных было продемонстрировано снижение системного АД при сочетании риоцигуата с силденафилом или варденафилом. При применении увеличенных доз в ряде случаев наблюдалось дополнительное снижение системного АД.

В экстрополяционном исследовании лекарственных взаимодействий с участием 7 пациентов с ЛАГ, получавших постоянное лечение силденафилом (20 мг 3 раза в сутки), однократный прием риоцигуата (0,5 и 1 мг последовательно) привел к суммированию влияния препаратов на гемодинамику. Дозы риоцигуата свыше 1 мг в этом исследовании не изучались.

Было проведено 12-недельное исследование применения комбинации стабильной дозы силденафила (20 мг 3 раза в сутки) и риоцигуата (в дозе 1–2,5 мг 3 раза в сутки) по сравнению с монотерапией силденафилом у 18 пациентов с ЛАГ. В продленной фазе исследования (в отсутствие группы контроля) одновременное применение силденафила и риоцигуата приводило к более высокой частоте отмены риоцигуата, преимущественно вследствие артериальной гипотензии. Не были получены доказательства благоприятного клинического эффекта данной комбинации в исследуемой популяции.

Одновременный прием риоцигуата и ингибиторов ФДЭ-5 (такие как силденафил, тадалафил, варденафил) противопоказан (см. «Противопоказания»).

Варфарин. Одновременное лечение риоцигуатом и варфарином не влияло на ПВ. Предполагается, что одновременное применение риоцигуата с другими производными кумарина также не будет оказывать влияние на ПВ. Отсутствие ФКВ между риоцигуатом и субстратом изофермента CYP2C9, варфарином, было продемонстрировано в условиях in vivo.

Ацетилсалициловая кислота. Риоцигуат не вызывал удлинение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты в качестве антиагрегантного средства, а также не влиял на агрегацию тромбоцитов у человека.

Адемпас, 2.5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 42 шт.