Механизм действия

Противовирусный препарат. Осельтамивира фосфат является пролекарством, его активный метаболит (осельтамивира карбоксилат, ОК) — эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В — фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Тормозит рост вируса гриппа in vitro и подавляет репликацию вируса и его патогенность in vivo, уменьшает выделение вирусов гриппа А и В из организма. Исследования клинических изолятов вируса гриппа показали, что концентрация ОК, необходимая для ингибирования нейраминидазы на 50% (IC₅₀), составляет 0,1–1,3 нмоль для вируса гриппа А и 2,6 нмоль для вируса гриппа В. Согласно данным опубликованных исследований, медиана значений IC₅₀ для вируса гриппа В несколько выше и составляет 8,5 нмоль.

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность Тамифлю^® продемонстрирована в исследованиях экспериментального гриппа у человека и в исследованиях III фазы при инфекции гриппа, возникшей в естественных условиях. В проведенных исследованиях Тамифлю^® не влиял на образование противогриппозных антител, в т.ч. на выработку антител в ответ на введение инактивированной вакцины против гриппа.

Исследования естественной гриппозной инфекции

В клинических исследованиях III фазы, проведенных в Северном полушарии в 1997–1998 годах во время сезонной инфекции гриппа, пациенты начинали получать Тамифлю^® не позднее 40 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции. 97% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 3% пациентов — вирусом гриппа В. Тамифлю^® значительно сокращал период клинических проявлений гриппозной инфекции (на 32 ч). У пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа, принимавших Тамифлю^®, тяжесть заболевания, выраженная как площадь под кривой для суммарного индекса симптомов, была на 38% меньше по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Более того, у молодых пациентов без сопутствующих заболеваний Тамифлю^® снижал примерно на 50% частоту развития осложнений гриппа, требующих применения антибиотиков (бронхит, пневмония, синусит, средний отит). В этих клинических исследованиях III фазы были получены четкие доказательства эффективности препарата в отношении вторичных критериев эффективности, относящихся к антивирусной активности: Тамифлю^® вызывал как укорочение времени выделения вируса из организма, так и уменьшение площади под кривой «вирусные титры-время».

Данные, полученные в исследовании по терапии Тамифлю^® у больных пожилого и старческого возраста, показывают, что прием Тамифлю^® в дозе 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней сопровождался клинически значимым уменьшением медианы периода клинических проявлений гриппозной инфекции, аналогичным таковому у взрослых пациентов более молодого возраста, однако различия не достигли статистической значимости. В другом исследовании больные гриппом старше 13 лет, имевшие сопутствующие хронические заболевания сердечно-сосудистой и/или дыхательной систем, получали Тамифлю^® в том же режиме дозирования или плацебо. Отличий в медиане периода до уменьшения клинических проявлений гриппозной инфекции в группах Тамифлю^® и плацебо не было, однако период повышения температуры при приеме Тамифлю^® сокращался примерно на 1 день. Доля пациентов, выделяющих вирус на 2-й и 4-й день, становилась значительно меньше. Профиль безопасности Тамифлю^® у пациентов группы риска не отличался от такового в общей популяции взрослых пациентов.

Лечение гриппа у детей

У детей от 1 года до 12 лет (средний возраст 5,3 года), имевших лихорадку (≥37,8 °C) и один из симптомов со стороны дыхательной системы (кашель или ринит) в период циркуляции вируса гриппа среди населения, было проведено двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. 67% пациентов были инфицированы вирусом гриппа А и 33% пациентов — вирусом гриппа В. Препарат Тамифлю^® (при приеме не позднее 48 ч после появления первых симптомов гриппозной инфекции) значительно снижал продолжительность заболевания (на 35,8 ч) по сравнению с плацебо. Продолжительность заболевания определялась как время до купирования кашля, заложенности носа, исчезновения лихорадки, возвращения к обычной активности. В группе детей, получавших Тамифлю^®, частота острого среднего отита снижалась на 40% по сравнению с группой плацебо. Выздоровление и возвращение к обычной активности наступало почти на 2 дня раньше у детей, получавших Тамифлю^®, по сравнению с группой плацебо.

В другом исследовании участвовали дети 6–12 лет, страдающие бронхиальной астмой. 53,6% пациентов имели гриппозную инфекцию, подтвержденную серологически и/или в культуре. Медиана продолжительности заболевания в группе пациентов, получавших Тамифлю^®, значительно не снижалась. Но к последнему 6-му дню терапии Тамифлю^® объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁) повышался на 10,8% по сравнению с 4,7% у пациентов, получавших плацебо (р=0,0148).

Профилактика гриппа у взрослых и подростков

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции А и В была доказана в 3 отдельных клинических исследованиях III фазы.

В исследовании III фазы взрослые и подростки, которые были в контакте с больным членом семьи, начинали прием Тамифлю^® в течение двух дней после возникновения симптомов гриппа у членов семьи и продолжали его в течение 7 дней, что достоверно уменьшало частоту случаев гриппа у контактировавших лиц на 92%.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у непривитых и в целом здоровых взрослых 18–65 лет прием Тамифлю^® во время эпидемии гриппа существенно снижал заболеваемость гриппом (на 76%). Участники этого исследования принимали препарат в течение 42 дней.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц пожилого и старческого возраста, находившихся в домах для престарелых, 80% из которых были привиты перед сезоном, когда проводилось исследование, Тамифлю^® достоверно снижал заболеваемость гриппом на 92%. В том же исследовании Тамифлю^® достоверно (на 86%) уменьшал частоту осложнений гриппа: бронхита, пневмонии, синусита. Участники данного исследования принимали препарат в течение 42 дней.

Во всех трех клинических исследованиях на фоне приема Тамифлю^® гриппом заболели около 1% пациентов.

В этих клинических исследованиях Тамифлю^® также значительно уменьшал частоту выделения вируса и предотвращал передачу вируса от одного члена семьи к другому.

Профилактика гриппа у детей

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при естественной гриппозной инфекции была продемонстрирована в исследовании у детей от 1 года до 12 лет после контакта с заболевшим членом семьи или с кем-то из постоянного окружения. Основным параметром эффективности в этом исследовании была частота лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции. В исследовании у детей, получавших Тамифлю^®, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь, в дозе от 30 до 75 мг 1 раз в день в течение 10 дней, и не выделявших вирус исходно, частота лабораторно подтвержденного гриппа уменьшилась до 4% (2/47) по сравнению с 21% (15/70) в группе плацебо.

Профилактика гриппа у лиц с ослабленным иммунитетом

Профилактическая эффективность Тамифлю^® при сезонной гриппозной инфекции была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у лиц с ослабленным иммунитетом (с участием 475 пациентов, включая 18 детей 12 лет и младше). У лиц с ослабленным иммунитетом, при отсутствии вирусовыделения исходно, профилактическое применение Тамифлю^® приводило к снижению частоты лабораторно подтвержденной гриппозной инфекции, сопровождающейся клинической симптоматикой, до 0,4% (1/232) по сравнению с 3% (7/231) в группе плацебо. Лабораторно подтвержденная гриппозная инфекция, сопровождающаяся клинической симптоматикой, диагностировалась при наличии температуры в полости рта выше 37,2 °C, кашля и/или острого ринита (все зарегистрированные в один и тот же день во время приема препарата/плацебо), а также положительного результата обратно-транскриптазной полимеразной цепной реакции на РНК вируса гриппа.

Резистентность

Клинические исследования

Риск появления вирусов гриппа со сниженной чувствительностью или резистентностью к препарату изучался в клинических исследованиях, спонсированных компанией Рош. У всех пациентов-носителей ОК-резистентного вируса носительство имело временный характер, не влияло на элиминацию вируса и не вызывало ухудшение клинического состояния.

Популяция пациентов	Пациенты с мутациями, приводящими к резистентности
Популяция пациентов	Фенотипирование^*	Гено- и фенотипирование^*
Взрослые и подростки	4/1245 (0,32%)	5/1245 (0,4%)
Дети (от 1 года до 12 лет)	19/464 (4,1%)	25/464 (5,4%)

^* Полное генотипирование не было проведено ни в одном из исследований.

При приеме Тамифлю^® с целью постконтактной профилактики (7 дней), профилактики контактировавших в семье (10 дней) и сезонной профилактики (42 дня) у лиц с нормальной функцией иммунной системы случаи резистентности к препарату не отмечены. В 12-недельном исследовании по сезонной профилактике у лиц с ослабленным иммунитетом случаи возникновения резистентности также не наблюдались.

Данные отдельных клинических случаев и наблюдательных исследований

У пациентов, не получавших осельтамивир, обнаружены возникающие в природных условиях мутации вирусов гриппа А и В, которые обладали сниженной чувствительностью к осельтамивиру. В 2008 году мутация по типу замены H275Y, приводящая к резистентности, была обнаружена более чем у 99% штаммов вируса 2008 H1N1, циркулирующих в Европе. Вирус гриппа 2009 H1N1 («свиной грипп») в большинстве случаев был чувствителен к осельтамивиру. Устойчивые к осельтамивиру штаммы обнаружены у лиц с нормальной функцией иммунной системы и лиц с ослабленным иммунитетом, принимавших осельтамивир. Степень снижения чувствительности к осельтамивиру и частота встречаемости подобных вирусов может отличаться в зависимости от сезона и региона. Устойчивость к осельтамивиру обнаружена у пациентов с пандемическим гриппом H1N1, получавших препарат как для лечения, так и для профилактики.

Частота встречаемости резистентности может быть выше у более молодых пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом. Устойчивые к осельтамивиру лабораторные штаммы вирусов гриппа и вирусы гриппа от пациентов, получавших терапию осельтамивиром, несут мутации нейраминидазы N1 и N2. Мутации, приводящие к устойчивости, часто являются специфическими для подтипа нейраминидазы.

При принятии решения о применении Тамифлю^® следует учитывать сезонную чувствительность вируса гриппа к препарату (последнюю информацию можно найти на сайте ВОЗ).

Доклинические данные

Доклинические данные, полученные на основании стандартных исследований по изучению фармакологической безопасности, генотоксичности и хронической токсичности, не выявили особую опасность для человека.

Канцерогенность: результаты 3 исследований по выявлению канцерогенного потенциала (двух 2-летних исследований на крысах и мышах для осельтамивира и одного 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg:AC для активного метаболита) были отрицательными.

Мутагенность: стандартные генотоксические тесты для осельтамивира и активного метаболита были отрицательными.

Влияние на фертильность: осельтамивир в дозе 1500 мг/кг/сут не влиял на генеративную функцию самцов и самок крыс.

Тератогенность: в исследованиях по изучению тератогенности осельтамивира в дозе до 1500 мг/кг/сут (на крысах) и до 500 мг/кг/сут (на кроликах) влияние на эмбрио-фетальное развитие не обнаружено. В исследованиях по изучению антенатального и постнатального периодов развития у крыс при введении осельтамивира в дозе 1500 мг/кг/сут наблюдалось увеличение периода родов: предел безопасности между экспозицией для человека и максимальной не оказывающей эффекта дозой у крыс (500 мг/кг/сут) для осельтамивира выше в 480 раз, а для его активного метаболита — в 44 раза. Экспозиция у плода составляла 15–20% от таковой у матери.

Прочее: осельтамивир и активный метаболит проникают в молоко лактирующих крыс. Согласно ограниченным данным осельтамивир и его активный метаболит проникают в грудное молоко человека. По результатам экстраполяции данных, полученных в исследованиях у животных, их количество в грудном молоке может составлять 0,01 мг/сут и 0,3 мг/сут соответственно.

Примерно у 50% протестированных морских свинок при введении максимальных доз активной субстанции осельтамивира наблюдалась сенсибилизация кожи в виде эритемы. Также выявлено обратимое раздражение глаз у кроликов. В то время как очень высокие пероральные однократные дозы (657 мг/кг и выше) осельтамивира фосфата не оказывали влияние на взрослых крыс, данные дозы оказывали токсическое действие на незрелых 7-дневных детенышей крыс, в том числе приводили к гибели животных. Нежелательные эффекты не наблюдались при хроническом введении в дозе 500 мг/кг/сут с 7-го по 21-й день постнатального периода.

Тамифлю, 75 мг, капсулы, 10 шт.