− Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата − Беременность и период кормления грудью − Возраст до 18 лет

Терапия препаратом Гемцитовер может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов. После разведения препарат Гемцитовер вводят методом внутривенной инфузии в течение 30 минут. Препарат Гемцитовер во время инфузии переносится хорошо, может назначаться амбулаторно. В случае экстравазации инфузия должна быть сразу прекращена и затем возобновлена, с использованием другого кровеносного сосуда. После введения препарата необходимо внимательно следить за состоянием пациента. Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого в качестве терапии первой линии в комбинации с цисплатином или карбоплатином, а также в качестве монотерапии у пожилых пациентов с функциональным статусом, равным 2 Монотерапия: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28- дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Цисплатин вводится в дозе от 75 до 100 мг/м2 один раз каждые 3 недели. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 или 1200 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 дни каждого 21- дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета показателя AUC (площадь под кривой «концентрация–время») 5,0 мг/мл мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический рак молочной железы в составе комбинированной терапии с паклитакселом после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии со включением антрациклинов при отсутствии противопоказаний к их назначению Комбинированная терапия с паклитакселом: паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл. Местнораспространенный или метастатический уротелиалъный рак (рак мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала) Монотерапия: рекомендованная доза препарата – 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Комбинированная терапия с цисплатином: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в рекомендуемой дозе 70 мг/м2 в 1 день сразу после инфузии гемцитабина или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м2 наблюдается более выраженная миелосупрессия. Местнораспространенный или метастатический эпителиальный рак яичников в качестве монотерапии или в сочетании с карбоплатином у пациентов с прогрессированием заболевания после проведения первой линии терапии на основе производных платины Монотерапия: рекомендованная доза препарата – 800–1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Комбинированная терапия с карбоплатином: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводится из расчета показателя AUC 4,0 мг/мл мин сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Местнораспространенный или метастатический рак поджелудочной железы Монотерапия: рекомендованная доза препарата – 1000 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут один раз в неделю в течение периода до 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Местнораспространенный или метастатический рак шейки матки Комбинированная терапия с цисплатином: при местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в 1 день цикла с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м2 с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю в течение 6 недель за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м2 в виде внутривенной инфузии. Рекомендуется следующий режим лучевой терапии: облучение 50,4 Гр внешнего источника на все поле облучения в 28 фракциях, 1,8 Гр/день, 5 дней в неделю в течение 6 недель химиотерапии. Рак желчевыводящих путей Комбинированная терапия с цисплатином: цисплатин вводится в дозе 70 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в 1 день цикла с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м2 в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1 и 8 дни каждого 21-дневного цикла. Доза может быть уменьшена с каждым циклом или в течение цикла на основании степени токсичности, наблюдаемой у пациента. Коррекция дозы по причине гематологической токсичности При любом показании перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено. При любом показании в последующих циклах доза гемцитабина должна быть снижена до 75 % от начальной дозы первого цикла при наличии следующих видов гематологической токсичности: − абсолютное число гранулоцитов <500 × 106 /л в течение более 5 дней; − абсолютное число гранулоцитов <100 × 106 /л в течение более 3 дней; − фебрильная нейтропения; − число тромбоцитов <25 × 109 /л; − задержка цикла лечения более чем на 1 неделю вследствие токсичности. Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности, наблюдаемой у пациента, дозу можно снижать с каждым циклом или в течение цикла. Как правило, при тяжелой (3 или 4 степени) негематологической токсичности, за исключением случаев тошноты/рвоты, терапию гемцитабином следует временно прекратить или уменьшить дозу препарата на основании решения лечащего врача. Терапия должна быть приостановлена до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится. Для получения информации о коррекции дозы цисплатина, карбоплатина и паклитаксела при комбинированной терапии следует обратиться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению. Особые группы пациентов Пожилые пациенты (старше 65 лет) Гемцитабин хорошо переносился у пациентов старше 65 лет. Нет данных о том, что для пожилых пациентов необходима коррекция дозы, помимо той, что рекомендована для всех пациентов. Пациенты с нарушением функции печени и почек Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как полученных в ходе клинических исследований данных недостаточно для предоставления четких рекомендаций относительно коррекции дозы у данных популяций пациентов. Дети (младше 18 лет) Гемцитабин не рекомендуется для применения у детей младше 18 лет, поскольку данные о безопасности и эффективности применения гемцитабина у детей ограничены. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий При приготовлении и утилизации раствора для инфузии должны соблюдаться стандартные меры безопасности для работы с цитотоксическими средствами. Перемещение раствора для инфузии должно выполняться в безопасном боксе; необходимо использовать защитные халаты и перчатки. При отсутствии безопасного бокса оборудование должно быть дополнено защитной маской и защитными очками. При попадании препарата в глаза может возникнуть серьезное раздражение. Глаза следует незамедлительно и тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, необходимо обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует тщательно промыть кожу водой. 1. В качестве растворителя используется только 0,9 % раствор натрия хлорида (без консервантов). Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением. 2. Растворение и любое последующее разбавление следует выполнять с соблюдением методов асептики. 3. Для приготовления концентрата содержимое флакона 200 мг растворяют не менее чем в 5 мл, и 1 г – в не менее чем в 25 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным. Приготовленный концентрат препарата Гемцитовер, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9 % раствором натрия хлорида в количестве, достаточным для 30-минутной внутривенной инфузии. 4. Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета. При наличии механических включений раствор препарата не используют для введения. 5. Приготовленный с соблюдением правил асептики раствор хранить при температуре от 15 до 30 °С не более 24 часов.

Самыми распространенными нежелательными реакциями, связанными с терапией гемцитабином, являются тошнота со рвотой или без рвоты, повышенный уровень печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, отмечавшиеся приблизительно у 60 % пациентов; протеинурия и гематурия, отмечавшиеся примерно у 50 % пациентов; одышка, отмечавшаяся у 10–40 % пациентов (с наибольшей частотой у пациентов с раком легкого); аллергическая кожная сыпь, наблюдавшаяся приблизительно у 25 % пациентов и связанная с зудом у 10 % пациентов. На частоту и степень тяжести нежелательных реакций влияют доза, скорость инфузии и интервалы между введениями препарата. К дозолимитирующим нежелательным реакциям относятся снижение числа тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Данные клинических исследований Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥ 10 %); часто (≥ 1 %,< 10 %); нечасто (≥ 0,1 %, < 1 %); редко (≥ 0,01 %, < 0,1 %); очень редко (< 0,01 %), с неизвестной частотой (не может быть определена на основании доступных данных). Инфекции и инвазии: часто – инфекции; с неизвестной частотой – сепсис. Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – анемия, лейкопения (как правило, наблюдается угнетение функции костного мозга легкой или средней степени тяжести, и в основном оказывает действие на число гранулоцитов) и тромбоцитопения; часто – фебрильная нейтропения; очень редко – тромбоцитоз, тромботическая микроангиопатия. Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко – анафилактическая реакция. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто – анорексия. Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, бессонница, сонливость; нечасто – нарушение мозгового кровообращения; очень редко – синдром обратимой задней энцефалопатии. Нарушения со стороны сердца: нечасто – сердечная недостаточность, аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко – инфаркт миокарда. Нарушения со стороны сосудов: редко – снижение артериального давления, клинические признаки периферического васкулита и гангрены; очень редко – синдром повышенной проницаемости капилляров. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка (как правило, легкой степени тяжести и проходящая без лечения); часто – кашель, ринит; нечасто – бронхоспазм (как правило, легкой степени тяжести и кратковременный, однако, может потребоваться проведение парентеральной терапии), интерстициальный пневмонит; редко – отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых. Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор; очень редко – ишемический колит. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – повышение концентрации «печеночных» трансаминаз (ACT и АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто – повышение концентрации билирубина; нечасто – гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко – повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – алопеция, аллергические кожные высыпания, сопровождающиеся зудом; часто – зуд, потливость; редко – язвы, образование везикул и нарывов, шелушение, кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; с неизвестной частотой – псевдоцеллюлит. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто – боль в спине, миалгия. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия легкой степени и гематурия; нечасто – почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – гриппоподобные симптомы (наиболее частыми симптомами были лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о случаях развития кашля, ринита, недомогания, потоотделения и проблем со сном), отек/периферический отек, в том числе отек лица (как правило, после прекращения терапии наблюдалось разрешение отека); часто – лихорадка, астения, озноб; редко – реакции в месте введения (как правило, легкой степени). Травмы, отравления и осложнения процедур: редко – лучевая токсичность, повторное возникновение лучевых ожогов. Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени тяжести, в частности – нейтропении, увеличивается, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты данных нежелательных реакций не связано с увеличением частоты инфекций или геморрагических проявлений. Утомляемость и фебрильная нейтропения возникают чаще, когда гемцитабин применяется в комбинации с паклитакселом. Утомляемость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла. Нежелательные явления 3 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 5,7 %, тромбоцитопения – 5,3 %, нейтропения – 31,3 %. Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения – 4,6 %, повышенная утомляемость – 5,7 %, диарея – 3,1 %, моторная нейропатия – 2,3 %, сенсорная нейропатия – 5,3 %. Нежелательные явления 4 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 1,1 %, тромбоцитопения – 0,4 %, нейтропения – 17,2 % (нейтропения 4 степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6 % пациентов). Негематологическая токсичность: фебрильная нейтропения – 0,4 %, повышенная утомляемость – 0,8 %, моторная нейропатия – 0,4 %, сенсорная нейропатия – 0,4 %. Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря Нежелательные явления 3 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 24 %, тромбоцитопения – 29 %. Негематологическая токсичность: тошнота и рвота – 22 %, диарея – 3 %, инфекция – 2 %, стоматит – 1 %. Нежелательные явления 4 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 4 %, тромбоцитопения – 29 %. Негематологическая токсичность: инфекция – 1 %. Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников Нежелательные явления 3 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 22,3 %, нейтропения – 41,7 %, тромбоцитопения – 30,3 %, лейкопения – 48,0 %. Негематологическая токсичность: кровотечение – 1,8 %, фебрильная нейтропения – 1,1 %. Нежелательные явления 4 степени тяжести Гематологическая токсичность: анемия – 5,1 %, нейтропения – 28,6 %, тромбоцитопения – 4,6 %, лейкопения – 5,1 %. Негематологическая токсичность: инфекция без нейтропении – 0,6 %.