Инструкция Топамакс
эпилепсия:
- в качестве средства монотерапии у взрослых и детей старше 2 лет с эпилепсией (в т.ч. у пациентов с впервые диагностированной эпилепсией);
- в составе комплексной терапии: у взрослых и детей старше 2 лет с парциальными или генерализованными тонико-клоническими припадками, а также для лечения припадков на фоне синдрома Леннокса-Гасто.
мигрень:
- профилактика приступов мигрени у взрослых. Применение препарата Топамакс® для лечения острых приступов мигрени не изучено.
Специальных контролируемых исследований, в которых Топамакс® применялся бы для лечения беременных женщин, не проводилось. Топирамат может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Данные учета беременностей свидетельствуют, что у младенцев, подвергавшихся воздействию топирамата внутриутробно, имеется повышенный риск развития врожденных пороков развития (например черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы или неба, гипоспадия и аномалии развития различных систем организма). Указанные пороки развития были зафиксированы как при монотерапии топираматом, так и при его применении в рамках политерапии.
По сравнению с группой пациентов, не принимающих противоэпилептические препараты, данные учета беременностей при монотерапии препаратом Топамакс® свидетельствуют об увеличении вероятности рождения детей с низкой массой тела (менее 2500 г). Связь наблюдаемых явлений с приемом препарата не установлена.
Кроме того, данные учета беременностей и результаты других исследований свидетельствуют о том, что риск развития тератогенных эффектов при комбинированном лечении противоэпилептическими препаратами выше, чем при монотерапии.
Применение препарата Топамакс® при беременности оправдано лишь в том случае, когда потенциальная польза от применения препарата для матери превышает возможный риск для плода. При лечении и консультации женщин, обладающих детородным потенциалом, лечащий врач должен взвесить соотношение пользы и риска лечения и рассмотреть альтернативные возможности лечения. Если Топамакс® применяется во время беременности или пациентка забеременела в период приема этого препарата, ее следует предупредить о потенциальном риске для плода.
Ограниченное число наблюдений за пациентами позволяет предположить, что топирамат экскретируется с грудным молоком у женщин, поэтому врач должен принять решение об отказе от грудного вскармливания или о прекращении приема препарата.
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| топирамат | 15 мг |
| 25 мг | |
| 50 мг | |
| вспомогательные вещества (для капсул 15 мг): сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) — 45 мг; повидон — 10,4199 мг; целлюлозы ацетат — 5,423 мг | |
| капсула твердая желатиновая (для капсул 15 мг): желатин — 50,8–52,7 мг; вода — 9,3–11,2 мг; сорбитана лаурат — 0,0252 мг; натрия лаурилсульфат — 0,0252 мг; титана диоксид (Е171) — 0,63 мг; чернила Opacode Black S-1-17822/23 черные (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид) — 5–10 мкг | |
| вспомогательные вещества (для капсул 25 мг): сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) — 75 мг; повидон — 17,3665 мг; целлюлозы ацетат — 9,038 мг | |
| капсула твердая желатиновая (для капсул 25 мг): желатин — 64,7–67 мг; вода — 10–12,3 мг; сорбитана лаурат — 0,0312 мг; натрия лаурилсульфат — 0,0312 мг; титана диоксид (Е171) — 0,78 мг, чернила Opacode Black S-1-17822/23 черные (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид) — 5–10 мкг | |
| вспомогательные вещества (для капсул 50 мг): сахарная крупка (сахароза, патока крахмальная) — 150 мг; повидон — 34,733 мг; целлюлозы ацетат — 18,076 мг | |
| капсула твердая желатиновая (для капсул 50 мг): желатин — 80,6–83,5 мг; вода — 12,5–15,4 мг; сорбитана лаурат — 0,0397 мг; натрия лаурилсульфат — 0,0397 мг; титана диоксид (Е171) — 0,99 мг; чернила Opacode Black S-1-17822/23 черные (раствор глазури шеллака в этаноле, железа оксид черный, н-бутиловый спирт, изопропиловый спирт, пропиленгликоль, аммония гидроксид) — 5–10 мкг |
Влияние препарата Топамакс® на концентрации других противоэпилептических препаратов (ПЭП)
Одновременный прием препарата Топамакс® с другими ПЭП (фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота, фенобарбитал, примидон) не оказывает влияния на значения их Css в плазме, за исключением отдельных больных, у которых добавление препарата Топамакс® к фенитоину может вызвать повышение концентрации фенитоина в плазме. Это может быть связано с угнетением специфической полиморфной изоформы фермента системы цитохрома Р450 (изофермента CYP2C19). Поэтому у каждого больного, который принимает фенитоин и у которого развиваются клинические признаки или симптомы токсичности, необходимо контролировать концентрацию фенитоина в плазме.
В исследовании фармакокинетики у больных эпилепсией добавление топирамата к ламотриджину не влияло на Css последнего при дозах топирамата 100–400 мг/сут. В процессе терапии и после отмены ламотриджина (средняя доза 327 мг/сут) Css топирамата не изменялась.
Воздействие других ПЭП на концентрацию препарата Топамакс®
Фенитоин и карбамазепин снижают концентрации препарата Топамакс® в плазме. Добавление или отмена фенитоина или карбамазепина на фоне лечения препаратом Топамакс® может потребовать изменение дозы последнего. Дозу следует подбирать, ориентируясь на достижение необходимого клинического эффекта. Добавление или отмена вальпроевой кислоты не вызывает клинически значимых изменений концентрации препарата Топамакс® в плазме и следовательно не требует изменения дозы препарата Топамакс®. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 1.
Таблица 1
| Добавляемый ПЭП | Концентрация ПЭП | Концентрация препарата Топамакс® |
| Фенитоин | 1 ** | $ (48%) |
| Карбамазепин | 1 | $ (40%) |
| Вальпроевая кислота | 1 | 1 |
| Фенобарбитал | 1 | НИ |
| Примидон | 1 | НИ |
1 — Отсутствие эффекта.
** — Повышение концентрации у единичных больных.
$ — Снижение концентрации в плазме.
НИ — Не исследовалась.
Другие лекарственные взаимодействия
Дигоксин. В исследовании с использованием однократной дозы AUC дигоксина в плазме при одновременном приеме препарата Топамакс® уменьшалась на 12%. Клиническая значимость этого наблюдения неясна. При назначении или отмене препарата Топамакс® у больных, принимающим дигоксин, особое внимание необходимо уделить мониторированию концентрации дигоксина в сыворотке.
Средства, угнетающие ЦНС. В рамках клинических исследований последствия одновременного приема препарата Топамакс® с алкоголем или другими веществами, угнетающими функции ЦНС, не изучались. Не рекомендуется принимать Топамакс® вместе с алкоголем или другими препаратами, вызывающими угнетение функции ЦНС.
Зверобой продырявленный. При совместном приеме Топамакса и препаратов на основе зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum) концентрация топирамата в плазме может снижаться и, как следствие, эффективность препарата также может понизиться. Клинических исследований взаимодействия препарата Топамакс® и препаратов на основе зверобоя продырявленного не проводилось.
Пероральные контрацептивы. В исследовании лекарственного взаимодействия с пероральными контрацептивами, в котором использовался комбинированный препарат, содержащий норэтистерон (1 мг) и этинилэстрадиол (35 мкг), Топамакс® в дозах 50–800 мг в день не оказывал существенное влияние на эффективность норэтистерона и в дозах 50–200 мг в день — на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при дозах препарата Топамакс® 200–800 мг в день. Клиническая значимость описанных изменений неясна. Риск снижения эффективности контрацептивов и усиления прорывных кровотечений должен учитываться у больных, принимающих пероральные контрацептивы в сочетании с препаратом Топамакс®. Пациенткам, принимающим эстрогенсодержащие контрацептивы, необходимо сообщать о любых изменениях в сроках и характере менструаций. Эффективность контрацептивов может быть снижена даже при отсутствии прорывных кровотечений.
Литий. У здоровых добровольцев наблюдалось снижение AUC лития на 18% при одновременном приеме топирамата в дозе 200 мг/сут. У больных с маниакально-депрессивным психозом применение топирамата в дозах до 200 мг/сут не влияло на фармакокинетику лития, однако при более высоких дозах (до 600 мг/сут) AUC лития была повышена на 26%. При одновременном применении топирамата и лития следует контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
Рисперидон. Исследования лекарственного взаимодействия при однократном и многократном приеме топирамата здоровыми добровольцами и больными с биполярным расстройством дали одинаковые результаты. При одновременном приеме топирамата в дозах 250 или 400 мг/сут AUC рисперидона, принимаемого в дозах 1–6 мг/сут, снижается соответственно на 16 и 33%. При этом фармакокинетика 9-гидроксирисперидона не изменялась, а суммарная фармакокинетика активных веществ (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) изменялась незначительно. Изменение системного воздействия рисперидона/9-гидроксирисперидона и топирамата не было клинически значимо, и это взаимодействие вряд ли может иметь клиническое значение.
Гидрохлоротиазид. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах при раздельном и совместном применении гидрохлоротиазида (25 мг) и топирамата (96 мг). Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и гидрохлоротиазида происходит увеличение Cmax топирамата на 27% и AUC топирамата на 29%. Клиническая значимость этих исследований не выявлена. Назначение гидрохлоротиазида пациентам, принимающим топирамат, может потребовать коррекцию дозы топирамата. Фармакокинетические параметры гидрохлоротиазида не подвергались значимому изменению при сопутствующей терапии топираматом.
Метформин. Лекарственное взаимодействие оценивалось на здоровых добровольцах, получавших метформин или комбинацию метформина и топирамата. Результаты исследований показали, что при одновременном приеме топирамата и метформина происходит увеличение Cmax и AUC метформина на 18 и на 25% соответственно, тогда как клиренс метформина при одновременном применении с топираматом снижался на 20%. Топирамат никак не влиял на Tmax метформина в плазме крови. Клиренс топирамата при одновременном применении с метформином снижается. Степень выявленных изменений клиренса не изучена. Клиническая значимость воздействия метформина на фармакокинетику топирамата неясна. В случае добавления или отмены препарата Топамакс® у пациентов, получающих метформин, следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Пиоглитазон. Лекарственное взаимодействие оценивалось у здоровых добровольцев при раздельном и одновременном применении пиоглитазона и топирамата. Было выявлено уменьшение AUC пиоглитазона на 15%, без изменения Cmax препарата. Эти изменения не были статистически значимыми. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона также было выявлено снижение Cmax и AUC на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита было выявлено снижение и Cmax и AUC на 60%. Клиническая значимость этих данных не выяснена. При одновременном применении пациентами препарата Топамакс® и пиоглитазона следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Глибенкламид. Было проведено исследование лекарственного взаимодействия для изучения фармакокинетики глибенкламида (5 мг/сут) в равновесном состоянии, применяемого изолированно или одновременно с топираматом (150 мг/сут) у больных сахарным диабетом типа 2. При применении топирамата AUC глибенкламида снижалась на 25%. Также была снижена системная экспозиция 4-транс-гидрокси-глибенкламида и 3-цис-гидрокси-глибенкламида (соответственно на 13 и 15%). Глибенкламид не влиял на фармакокинетику топирамата в равновесном состоянии. Обнаружено статистически недостоверное снижение AUC пиоглитазона на 15% при отсутствии изменения Cmax. При назначении топирамата больным, получающим глибенкламид (или назначении глибенкламида больным, получающим топирамат), следует тщательно контролировать состояние больного для оценки течения сахарного диабета.
Другие препараты. Одновременное применение препарата Топамакс® с препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, может повышать риск образования камней в почках. Во время лечения препаратом Топамакс® следует избегать применения препаратов, предрасполагающих к нефролитиазу, поскольку они могут вызвать физиологические изменения, способствующие нефролитиазу.
Вальпроевая кислота. Комбинированное применение топирамата и вальпроевой кислоты у больных, хорошо переносящих каждый препарат в отдельности, сопровождается гипераммониемией с энцефалопатией или без нее. В большинстве случаев симптомы и признаки исчезают после отмены одного из препаратов. Это неблагоприятное явление не вызвано фармакокинетическим взаимодействием. Связь между гипераммониемией и применением топирамата изолированно или в комбинации с другими препаратами не установлена. При совместном приеме топирамата и вальпроевой кислоты может возникать гипотермия (непреднамеренное снижение температуры тела ниже 35 °C) в сочетании с гипераммониемией или же независимо. Данное явление может возникать как после начала совместного приема вальпроевой кислоты и топирамата, так и при увеличении дневной дозы топирамата.
Дополнительные исследования лекарственного взаимодействия: для оценки потенциально возможных вариантов лекарственного взаимодействия между топираматом и другими лекарственными препаратами был проведен ряд клинических исследований. Результаты этих взаимодействий суммированы в таблице 2.
Таблица 2
| Добавляемое ЛС | Концентрация добавляемого ЛС* | Концентрация топирамата* |
| Амитриптилин | Увеличение Cmax и AUC метаболита нортриптилина на 20% | НИ |
| Дигидроэрготамин (перорально и п/к) | 1 | 1 |
| Галоперидол | Увеличение AUC метаболита на 31% | НИ |
| Пропранолол | Увеличение Cmax для 4-ОН пропранолола на 17% (топирамат 50 мг) | Увеличение Cmax на 9 и 16%; AUC на 9 и 17% для пропранолола 40 и 80 мг каждые 12 ч соответственно |
| Суматриптан (перорально и подкожно) | 1 | НИ |
| Пизотифен | 1 | 1 |
| Дилтиазем | Уменьшение AUC дилтиазема на 25% и дезацетилдилтиазема на 18%; 1 для N-деметилдилтиазема | Увеличение AUC на 20% |
| Венлафаксин | 1 | 1 |
| Флунаризин | Увеличение AUC на 16% (50 мг каждые 12ч)** | 1 |
* — Выражена в % от значений Cmax в плазме крови и AUC при монотерапии.
1 — Отсутствие изменений Cmax в плазме крови и AUC (<15% от исходных данных).
** При многократном приеме одного флунаризина наблюдалось увеличение AUC на 14%, что может быть связано с накоплением препарата в процессе достижения равновесного состояния.
НИ — не исследовалась.
Cимптомы: судороги, сонливость, нарушения речи и зрения, диплопия, нарушения мышления, нарушения координации движений, летаргия, ступор, артериальная гипотензия, боль в животе, головокружение, возбуждение и депрессия. В большинстве случаев клинические последствия не были тяжелыми, но были отмечены смертельные случаи после передозировки с использованием смеси нескольких ЛС, включая топирамат. Передозировка топирамата может вызвать тяжелый метаболический ацидоз (см. «Особые указания»).
Известен случай передозировки, когда пациент принял дозу топирамата от 96 до 110 г, что повлекло за собой кóму, продолжавшуюся 20–24 ч. Спустя 3–4 дня состояние пациента вернулось в норму.
Лечение: при острой передозировке препарата Топамакс®, если незадолго перед этим больной принимал пищу, необходимо сразу же промыть желудок или вызвать рвоту. В исследованиях in vitro было показано, что активированный уголь адсорбирует топирамат. При необходимости следует провести симптоматическую терапию. Эффективным способом выведения топирамата из организма является гемодиализ. Пациентам рекомендуется адекватное повышение объема потребляемой жидкости.