Вориконазол, 200 мг, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 1 шт.

EXPERO

По рецепту

Форма выпуска

Таблетки

Лиофилизат

Дозировка

200 мг

Фасовка

1 шт.

По рецепту

Действующее вещество

Вориконазол

Производитель

Белмедпрепараты , Россия

Действующее вещество

Вориконазол

Производитель

Белмедпрепараты , Россия

Инструкция Вориконазол

Торговое название
Вориконазол
Дозировка или размер
200 мг
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Белмедпрепараты
Срок годности
3 года
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке

· - Инвазивный аспергиллез. - Кандидемия у пациентов без нейтропении. - Тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei). - Кандидоз пищевода. - Тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp. - Другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным средствам. - Профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза). - Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

· Препарат Вориконазол противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к вориконазолу или любому другому компоненту препарата. Противопоказано одновременное применение Вориконазола и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»): субстраты изофермента CYP3A4 - терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин или ивабрадин; сиролимус; рифампицин, карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал); рифабутин; эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах); ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки); алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4; зверобой продырявленный (индуктор цитохрома Р450 и Р-гликопротеина). Препарат Вориконазол противопоказан детям в возрасте младше 3 лет (для данной лекарственной формы). Противопоказано применение у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. С осторожностью Повышенная чувствительность к другим препаратам - производным азолов. Тяжелая степень недостаточности функции печени, тяжелая степень недостаточности функции почек. Вориконазол следует применять с осторожностью у пациентов с проаритмическими состояниями: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»). Также следует соблюдать осторожность при применении препарата Вориконазол у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить. Женщины репродуктивного возраста при применении препарата Вориконазол должны использовать надежные методы контрацепции.и.

Действующее вещество: вориконазол 200 мг (что эквивалентно концентрации раствора после разведения 10 мг/мл). Вспомогательное вещество: натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина.

Препарат Вориконазол не рекомендуется вводить в виде болюсных инъекций (струйно). Скорость инфузии не должна превышать 3 мг/кг/ч в течение 1-3 ч. Перед началом терапии необходимо откорректировать такие электролитные нарушения, как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия (см. раздел «Побочное действие»). Взрослые пациенты Назначение препарата Вориконазол следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность препарата при приеме внутрь, достигающую 96 % (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы. В таблице приведена подробная информация по дозированию препарата Вориконазол: Внутривенно Внутрь Пациенты с массой тела 40 кг и более Пациенты с массой тела менее 40 кг Насыщающая доза - все показания (первые 24 ч) 6 мг/кг каждые 12 ч Не рекомендуется Не рекомендуется Поддерживающая доза (после первых 24 ч) Профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток/ профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Инвазивный аспергиллез/ инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp./другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции 4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидемия у пациентов без проявлений нейтропении 3-4 мг/кг каждые 12 ч 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Кандидоз пищевода Не установлено 200 мг каждые 12 ч 100 мг каждые 12 ч Подбор дозы для внутривенного введения При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза препарата Вориконазол для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч. Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней. Профилактика у взрослых и детей Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней после трансплантации можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах. Нарушение функции почек У больных со средней или тяжелой степенью почечной недостаточностью (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата натриевой соли сульфобутилового эфира β-циклодекстрина. Таким больным препарат Вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин 4-часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Натриевая соль сульфобутилового эфира β-циклодекстрина выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин. Нарушение функции печени При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Больным с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу препарата Вориконазол, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза. Больным с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) препарат Вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата. Пожилые пациенты Коррекции дозы у пожилых людей не требуется. Применение у детей Безопасность и эффективность вориконазола у детей младше 2 лет не установлены. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и подростков в возрасте от 12 до 14 лет и массой тела менее 50 кг: Насыщающая доза - (первые 24 часа) 9 мг/кг каждые 12 ч Поддерживающая доза (после первых 24 ч) 8 мг/кг 2 раза в сутки 9 мг/кг два раза в сутки (максимальная доза 350 мг два раза в сутки) Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема препарата Вориконазол следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства. Следует принимать во внимание, что воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг. Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось. У подростков (в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более; от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела) вориконазол дозируется так же, как для взрослых. Коррекция дозы При неадекватном клиническом ответе пациента, доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). В случае, если ребенок не переносит лечение, можно снизить дозу вориконазола с шагом 1 мг/мл (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Инструкция по приготовлению раствора для инфузий Препарат Вориконазол выпускается во флаконах для однократного применения. Содержимое флакона восстанавливают, растворяя в 19 мл воды для инъекции или 19 мл 0,9% раствора натрия хлорида, и получают 20 мл прозрачного концентрата, содержащего вориконазол в концентрации 10 мг/мл. Если растворитель не поступает во флакон под действием вакуума, то флакон использовать нельзя. Перед применением необходимый объем концентрата (см. таблицу) прибавляют к рекомендуемому совместимому раствору для инфузии (см. ниже) и получают раствор, содержащий вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл. Препарат Вориконазол, лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий представляет собой стерильный лиофилизат без консерванта, предназначенный для однократного применения. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Восстановленный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °С в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. Концентрат можно далее разводить следующими растворами - 0,9% раствор натрия хлорида для внутривенного введения; - раствор Рингера лактата для внутривенного введения; - 5 % раствор декстрозы и раствор Рингера лактата для внутривенного введения; - 5 % раствор декстрозы и 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения; - 5 % раствор декстрозы для внутривенного введения; - 5 % раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида для внутривенного введения; - 0,45 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения; - 5 % раствор декстрозы и 0,9 % раствор натрия хлорида для внутривенного введения. Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше неизвестна.

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ-инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонение от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы или пола не выявлено.

Классификация ВОЗ частоты развития побочных эффектов:

Очень часто > 10%;

Часто > 1% и < 10%;

Нечасто > 0,1% и < 1%;

Редко > 0,01% и < 0,1%,

Очень редко < 0,01%,

Частота неизвестна — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны сердца

Часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия; нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая тахикардия; редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — артериальная гипотензия, флебит; нечасто — тромбофлебит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия; нечасто — депрессия костного мозга, лейкопения, лимфаденопатия, эозинофилия, синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — синкопа, тремор, парестезия, сонливость, головокружение, судороги, нистагм; нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия, экстрапирамидное расстройство, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия); редко — печеночная энцефалопатия, синдром Гийена-Барре.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто — нарушения зрения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия; часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза; нечасто — неврит зрительного нерва, отек соска зрительного нерва, окулогирный криз, склерит, диплопия, блефарит; редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — вертиго, гипоакузия, шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — угнетение дыхания; часто — отек легких, острый респираторный дистресс-синдром.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе; часто — хейлит, диспепсия, запор; нечасто — дуоденит, глоссит, панкреатит, отек языка.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность, гематурия; нечасто — некроз почечных канальцев, протеинурия, нефрит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь; часто — эксфолиативный дерматит, алопеция, кожный зуд, макулопапулезная сыпь, эритема; нечасто — синдром Стивенса-Джонсона, фотосенсибилизация, крапивница, экзема, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, мультиморфная эритема, псориаз, аллергический дерматит, пурпура, папулезная сыпь, макулярная сыпь; редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема; частота неизвестна — кожная форма системной красной волчанки.

Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани

Часто — боль в спине; нечасто — артрит; частота неизвестна — периостит.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз; редко — гипертиреоз.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто — периферические отеки; часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия (выявлено в пострегистрационных исследованиях).

Инфекции и инвазии

Часто — синусит, гастроэнтерит, гингивит; нечасто — псевдомембранозный колит, лимфангит, перитонит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — лихорадка; часто — озноб, астения, боль в грудной клетке, гриппоподобное заболевание, отек лица (включая периорбитальный отек, отек губ и отек рта); нечасто — реакция/воспаление на месте инъекции.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции; редко — анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто — отклонения от нормы результатов функциональных печеночных тестов (повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, гипербилирубинемия); часто — желтуха, холестатическая желтуха, гепатит; нечасто — холецистит, холелитиаз, увеличение печени, печеночная недостаточность.

Психические расстройства

Часто — галлюцинации, депрессия, тревога, бессонница, ажитация, спутанность сознания.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи.

Исследования

Часто — повышение концентрации креатинина в крови; нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации холестерина в крови.

Побочное действие при применении у детей: было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 3 (для данной лекарственной формы) до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. В ходе пострегистрационных исследований выявлено развитие панкреатита у детей на фоне терапии вориконазолом, а также более частое возникновение кожных реакций.

Ингибиторы или индукторы изоферментов цитохрома Р₄₅₀ (CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4) могут вызвать, соответственно, повышение или снижение концентрации вориконазола в плазме крови.

Вориконазол ингибирует активность изоферментов цитохрома Р₄₅₀ — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4, — и может повышать плазменные концентрации веществ, которые метаболизируются с участием изоферментов цитохрома Р₄₅₀.

Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении представлены в таблице ниже:

Лекарственное средство (механизм взаимодействия)	Взаимодействие: изменения фармакокинетических параметров (%)	Рекомендации при одновременном применении
Астемизол, цизаприд, пимозид, хинидин и терфенадин [субстраты профермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако существует высокая вероятность, что повышенные концентрации данных лекарственных средств могут привести к удлинению интервала QT_C и в редких случаях возникновению желудочковой тахикардии по типу «пируэт»	Противопоказано
Карбамазепин и длительно действующие барбитураты (например, фенобарбитал, мефобарбитал) [мощные индукторы цитохрома Р₄₅₀]	Взаимодействие не изучалось, однако карбамазепин и длительно действующие барбитураты, вероятно, могут значительно снижать плазменные концентрации вориконазола	Противопоказано
Эфавиренз (ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы) [индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]

Одновременное применение эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки и вориконазола в дозе 200 мг два раза в сутки*	C_max эфавиренза ↑ 38% AUC_τ эфавиренза ↑ 44% C_max вориконазола ↓ 61% AUC_τ вориконазола ↓ 77%	Применение стандартных доз вориконазола и эфавиренза в дозе 400 мг один раз в сутки противопоказано.

Одновременное применение 300 мг эфавиренза один раз в сутки и вориконазола 400 мг два раза в сутки*	В сравнении с эфавирензом 600 мг один раз в сутки: C_max эфавиренза ↔ AUС_τ эфавиренза ↑ 17% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: C_max вориконазола ↑ 23% AUC_τ вориконазола ↓ 7%	Одновременное применение возможно, если поддерживающая доза вориконазола будет повышена до 400 мг два раза в сутки, а доза эфавиренза снижена до 300 мг один раз в сутки. При отмене терапии вориконазолом, начальная доза эфавиренза должна быть восстановлена.
Алкалоиды спорыньи (например, эрготамин и дигидроэрготамин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие вориконазола с алкалоидами спорыньи (эрготамином и дигидроэрготамином) не изучалось, однако существует высокая вероятность, что вориконазол может вызывать повышение концентраций данных препаратов в плазме крови и приводить к эрготизму.	Противопоказано
Рифабутин [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀] 300 мг один раз в сутки	C_max вориконазола ↓ 69% AUC_τ вориконазола ↓ 78% C_max рифабутина ↑ 195% AUC_τ рифабутина ↑ 331%
		Противопоказано
300 мг один раз в сутки (при одновременном применении с вориконазолом 400 мг два раза в сутки)*	В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки: C_max вориконазола ↑ 104% AUC_τ вориконазола ↑ 87%
Рифампицин (600 мг один раз в сутки) [мощный индуктор цитохрома P₄₅₀]	C_max вориконазола ↓ 93% AUC_τ вориконазола ↓ 96%	Противопоказано
Ритонавир (ингибитор протеаз) [мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]
Высокие дозы (400 мг два раза в сутки)	C_max AUC_τ ритонавира ↔ C_max вориконазола ↓ 66% AUC_τ вориконазола ↓ 82%	Одновременное применение вориконазола и высоких доз ритонавира (400 мг и выше два раза в сутки) противопоказано.

Низкие дозы (100 мг два раза в сутки)*	C_max ритонавира ↓ 25% AUC_τ ритонавира ↓ 13% C_max вориконазола ↓ 24% AUC_τ вориконазола ↓ 39%	Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения.
Зверобой продырявленный [индуктор цитохрома Р₄₅₀ и Р-гликопротеина] 300 мг три раза в сутки (одновременное применение с однократной дозой вориконазола 400 мг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0–∞ вориконазола ↓ 59%	Противопоказано
Эверолимус [субстрат изофермента CYP3A4 и Р‑гликопротеина]	Взаимодействие не изучалось, однако вориконазол, вероятно, может значительно повышать плазменные концентрации эверолимуса.	Одновременное применение не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол значительно повышает концентрацию эверолимуса в плазме крови. На данный момент не имеется достаточной информации для рекомендации по коррекции режима дозирования.
Флуконазол (200 мг один раз в сутки) [ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4]	C_max вориконазола ↑ 57% AUC_τ вориконазола ↑ 79% Изменения C_max и AUC_τ флуконазола не установлены	Подходящий режим коррекции дозы и/или частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. В том случае, если вориконазол применяется после флуконазола, рекомендуется проводить тщательный контроль нежелательных реакций, связанных с приемом вориконазола.
Фенитоин [субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор цитохрома Р₄₅₀]
300 мг один раз в сутки	C_max вориконазола ↓ 49% AUC_τ вориконазола ↓ 69%	Следует избегать одновременного приема вориконазола и фенитоина, за исключением случаев, когда польза для пациента превышает риск. Рекомендуется контролировать плазменные концентрации фенитоина.

300 мг один раз в сутки (одновременное применение с вориконазолом в дозе 400 мг два раза в сутки)*	C_max фенитоина ↑ 67% AUC_τ фенитоина ↑ 81% В сравнении с вориконазолом 200 мг два раза в сутки, C_max вориконазола ↑ 34%) AUC_τ вориконазола ↑ 39%	Одновременное применение возможно только в случае, если поддерживающая доза вориконазола будет увеличена до 5 мг/кг внутривенно или с 200 мг до 400 мг внутрь два раза в сутки (у пациентов с массой тела менее 40 кг со 100 мг до 200 мг внутрь два раза в сутки).
Антикоагулянты Варфарин (30 мг однократно одновременно с вориконазолом 300 мг два раза в сутки) [субстрат изофермента CYP2C9]	Увеличение максимального протромбинового времени было приблизительно в два раза.	Если пациентам, получающим препараты кумарина, назначают вориконазол, необходимо с короткими интервалами контролировать протромбиновое время и соответствующим образом подбирать дозы антикоагулянтов.

Другие пероральные антикоагулянты, например, фенпрокумон, аценокумарол [субстраты изоферментов CYP2C9 и CYP3A4]	Предполагается, что вориконазол может увеличивать плазменные концентрации кумаринов, что может приводить к повышению протромбинового времени.
Бензодиазепины (например, мидазолам, триазолам, алпразолам) [субстраты изофермента CYP3A4]	In vitro вориконазол может вызывать повышение плазменных концентраций бензодиазепинов, которые метаболизируются под действием изофермента CYP3A4, и вызывать развитие пролонгированного седативного эффекта.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы бензодиазепинов.
Иммуносупрессанты [субстраты изофермента CYP3A4]
Сиролимус (2 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования: C_max сиролимуса ↑ в 6,6 раз AUC_0–∞ сиролимуса в ↑ 11 раз	Одновременное применение вориконазола и сиролимуса противопоказано.

Циклоспорин (у пациентов, перенесших трансплантацию почки и находящихся в стабильном состоянии)	C_max циклоспорина ↑ 13% AUC_τ циклоспорина ↑ 70%	При назначении вориконазола пациентам, получающим циклоспорин, рекомендуется уменьшить дозу циклоспорина вдвое и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации циклоспорина сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию циклоспорина и при необходимости увеличить его дозу.

Такролимус (0,1 мг/кг однократно)	C_max такролимуса ↑ 117% AUC_τ такролимуса ↑ 221%	При назначении вориконазола пациентам, получающим такролимус, рекомендуется уменьшить дозу последнего до одной трети и контролировать его концентрацию в плазме крови. Повышение концентрации такролимуса сопровождается нефротоксичностью. После отмены вориконазола необходимо контролировать концентрацию такролимуса и при необходимости увеличить его дозу.
Длительно действующие опиаты [субстраты изофермента CYP3A4]
Оксикодон (10 мг однократно)	Согласно данным независимого исследования: C_max оксикодона ↑ в 1,7 раз AUC_0–∞ оксикодона ↑ в 3,6 раз	Следует оценить возможность снижения дозы оксикодона и других длительно действующих опиатов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, гидрокодона). Может понадобиться контроль состояния пациента с короткими интервалами на предмет развития нежелательных реакций, связанных с опиатами.

Метадон (32–100 мг один раз в сутки) [субстрат изофермента CYP3A4]	C_max R-метадона (активного метаболита) ↑ 31% AUC_τ R-метадона (активного метаболита) ↑ 47% C_max S-метадона ↑ 65% AUC_τ S-метадона ↑ 103%	Повышение концентрации метадона в плазме крови приводит к проявлению токсических эффектов, включая удлинение интервала QT. Рекомендуется частый контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций и токсичности (в том числе, удлинение интервала QT), связанных с метадоном. Возможно, понадобится снижение дозы метадона.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [субстраты изофермента CYP2C9]		Пациентов следует наблюдать с целью выявления возможных токсических эффектов и при необходимости корректировать дозу НПВП.
Ибупрофен (400 мг однократно)	C_max S-ибупрофена ↑ 20% AUC_0–∞ S-ибупрофена ↑ 100%

Диклофенак (50 мг однократно)	С_max диклофенака ↑ 114% AUC_0–∞ диклофенака ↑ 78%
Омепразол (40 мг один раз в сутки)* [ингибитор изофермента CYP2C19; субстрат изоферментов CYP2C19 и CYP3A4]	C_max омепразола ↑ 116% AUC_τ омепразола ↑ 280% C_max вориконазола ↑ 15% AUC_τ вориконазола ↑ 41% Вориконазол также может угнетать действие других ингибиторов протонной помпы, которые являются субстратами изофермента CYP2C19, что может приводить к повышению плазменных концентраций этих лекарственных средств.	Коррекция дозы вориконазола не требуется. При начале приема вориконазола у пациентов, уже получающих терапию омепразолом в дозах 40 мг или выше, рекомендуется снижение дозы омепразола в два раза.
Пероральные контрацептивы* [субстраты изофермента CYP3A4; ингибиторы изофермента CYP2C19] Норэтистерон/ этинилэстрадиол (1 мг/0,35 мг один раз в сутки)	C_max этинилэстрадиола ↑ 36% AUC_τ этинилэстрадиола ↑ 61% C_max норэтистерона ↑ 15% AUC_τ норэтистерона ↑ 53% C_max вориконазола ↑ 14%) AUC_τ вориконазола ↑ 46%	Рекомендуется контроль состояния пациента на предмет развития нежелательных реакций, связанных с применением пероральных контрацептивов и вориконазола.
Наркотические анальгетики короткого действия [субстраты изофермента CYP3A4]		Следует оценить возможность снижения дозы алфентанила, фентанила и других наркотических анальгетиков короткого действия, имеющих схожую с алфентанилом химическую структуру и метаболизируемых изоферментом CYP3A4 (например, суфентанила). Пациенты должны находиться под постоянным наблюдением для предотвращения угнетения функции дыхания или других побочных эффектов, связанных с приемом наркотических анальгетиков короткого действия, и при необходимости их доза должна быть снижена.
Алфентанил (однократная доза 20 мкг/кг с одновременным применением налоксона)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0–∞ алфентанила ↑ в 6 раз

Фентанил (однократная доза 5 мкг/кг)	Согласно данным независимого исследования: AUC_0–∞ фентанила ↑ в 1,34 раза
Статины (например, ловастатин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации статинов, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 и может приводить к рабдомиолизу.	Следует оценить возможность снижения дозы статинов.
Производные сульфонилмочевины (например, толбутамид, глипизид, глибенкламид) [субстраты изофермента CYP2C9]	Взаимодействие не изучалось, однако, вероятно, вориконазол может увеличивать плазменные концентрации производных сульфонилмочевины и являться причиной гипогликемии.	Необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в плазме крови.
Алкалоиды барвинка (например, винкристин и винбластин) [субстраты изофермента CYP3A4]	Вориконазол может повышать содержание алкалоидов барвинка (винкристина и винбластина) в плазме крови и вызывать нейротоксичность.	Рекомендуется оценить целесообразность коррекции дозы алкалоидов барвинка.
Другие ингибиторы протеазы (ИП) ВИЧ (например, саквинавир, ампренавир и нелфинавир) * [ингибиторы и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro свидетельствуют о том, что вориконазол может ингибировать метаболизм ингибиторов протеазы ВИЧ: саквинавира, ампренавира и нелфинавира. В свою очередь, ингибиторы протеазы ВИЧ могут подавлять метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития любых проявлений лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, понадобится коррекция дозы препаратов.
Другие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ) (например, делавирдин, невирапин) * [ингибиторы или индукторы цитохрома Р₄₅₀ и субстраты изофермента CYP3A4]	Исследования in vitro показали, что метаболизм вориконазола может угнетаться под действием ННИОТ, а вориконазол в свою очередь может угнетать метаболизм ННИОТ. На основании полученных результатов исследования эффекта эфавиренза на вориконазол, можно предположить, что ННИОТ могут усиливать метаболизм вориконазола.	Рекомендуется тщательный контроль состояния пациента на предмет развития лекарственной токсичности и/или недостаточности действия. Возможно, потребуется коррекция дозы препаратов.
Циметидин (400 мг два раза в сутки) [неспецифически ингибирует цитохром Р₄₅₀ и повышает уровень pH желудочного сока]	С_max вориконазола ↑ 18% AUC_τ вориконазола ↑ 23%	Коррекции дозы не требуется.
Дигоксин (0,25 мг один раз в сутки) [субстрат Р‑гликопротеина]	C_max дигоксина ↔ AUC_τ дигоксина ↔	Коррекции дозы не требуется.
Индинавир (800 мг три раза в сутки) [ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4]	C_max индинавира ↔ AUC_τ индинавира ↔ C_max вориконазола ↔ AUC_τ вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется.
Антибиотики группы макролидов		Коррекции дозы не требуется.
Эритромицин (1 г два раза в сутки) [ингибитор изофермента CYP3A4]	C_max вориконазола ↔ AUC_τ вориконазола ↔

Азитромицин (500 мг один раз в сутки)	Cmax вориконазола ↔ AUCτ вориконазола ↔ Влияние вориконазола на метаболизм эритромицина или азитромицина неизвестно.
Микофеноловая кислота (1 г однократно) [субстрат уридин‑5‑дифосфат-глюкуронилтрансферазы]	C_max микофеноловой кислоты ↔ AUC_τ микофеноловой кислоты ↔	Коррекции дозы не требуется.
Преднизолон (60 мг однократно) [субстрат изофермента CYP3A4]	C_max преднизолона ↑ 11% AUC_τ преднизолона ↑ 34%	Коррекции дозы не требуется.
Ранитидин (150 мг два раза в сутки) [повышает pH желудочного сока]	C_max вориконазола ↔ AUC_τ вориконазола ↔	Коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетический параметр, основанный на 90% доверительном интервале среднего геометрического значения находится внутри (↔), выше (↑) или ниже (↓) интервала 80%–125%.

* Взаимное воздействие.

AUC_τ, AUC_t, AUC_0–∞ — площадь под кривой «концентрация-время» в период дозирования, от момента введения препарата до видимой концентрации в плазме крови, от момента введения препарата до бесконечности, соответственно.