- Повышенная чувствительность к валганцикловиру, ганцикловиру или другим компонентам препарата. - Абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 500 клеток в 1 мкл; число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1мкл; концентрация гемоглобина менее 80 г/л. - Клиренс креатинина менее 10 мл/мин. - Детский возраст до 16 лет (профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов у взрослых и детей старше 16 лет из группы риска). - Детский возраст до 18 лет (лечение ЦМВ-ретинита у взрослых пациентов со СПИДом). - Период грудного вскармливания. С осторожностью: Пациенты пожилого возраста (безопасность и эффективность не установлены). Повышенная чувствительность к ацикловиру, пенцикловиру или их пролекарствам (валацикловиру и фамцикловиру, соответственно) в анамнезе, поскольку из-за сходного химического строения ганцикловира, ацикловира и валацикловира возможны реакции перекрестной повышенной чувствительности к этим препаратам. Беременность и лактация: Фертильность В ходе исследований у животных применение ганцикловира вызывало нарушение фертильности. У пациентов, получавших валганцикловир для профилактики ЦМВ-инфекции на протяжении 200 дней после трансплантации почки, отмечалось угнетение сперматогенеза (по сравнению с контрольной группой, не получающей лечения). По прошествии примерно 6-ти месяцев после прекращения терапии средняя плотность спермы у пролеченных пациентов была сопоставима с таковой у контрольной группы пациентов, не получающих терапию. При этом у всех пролеченных пациентов с нормальной плотностью спермы и у 8 из 13 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. При последующем наблюдении в контрольной группе у всех пациентов с нормальной плотностью спермы и у 2 из 4 пациентов со сниженной плотностью спермы на исходном уровне после прекращения лечения отмечалась нормальная плотность спермы. Контрацепция у мужчин и женщин Во время лечения и в течение минимум 30 дней после окончания лечения валганцикловиром женщинам с репродуктивным потенциалом следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции. Во время лечения и в течение минимум 90 дней после его окончания мужчинам, ведущим половую жизнь, рекомендуется использовать барьерный метод контрацепции, за исключением случаев отсутствия риска возникновения беременности у партнерши. Беременность Безопасность применения валганцикловира при беременности у человека не установлена. Однако ганцикловир быстро проникает через человеческую плаценту. При беременности назначения валганцикловира следует избегать, за исключением случаев, когда потенциальный положительный эффект лечения для матери оправдывает возможный риск для плода. Дополнительные исследования репродуктивной токсичности валганцикловира не проводились ввиду его быстрого и значительного превращения в ганцикловир. В исследованиях у животных применение ганцикловира ассоциировалось с тератогенностью и токсичностью в отношении репродуктивной системы. Безопасность применения валганцикловира в ходе родов и родоразрешения не изучалась. Грудное вскармливание Исследований влияния валганцикловира и ганцикловира на пери- и постнатальное развитие не проводилось, при этом нельзя исключить возможность выделения ганцикловира с грудным молоком и развития серьезных побочных реакций у грудного ребенка. Результаты исследований у человека отсутствуют, но результаты исследований у животных показывают, что ганцикловир выводится с грудным молоком у крыс. В случае необходимости применения препарата в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Во избежание передозировки необходимо строго соблюдать рекомендации по дозированию. Стандартный режим дозирования Препарат Валганцикловир следует принимать внутрь во время еды. Валганцикловир быстро и в значительной степени метаболизируется с образованием ганцикловира. Биодоступность ганцикловира при приеме препарата Валганцикловир в 10 раз выше, чем в случае приема внутрь ганцикловира. поэтому необходимо строго придерживаться описанного ниже режима дозирования препарата Валганцикловир. Терапия ЦМВ-ретинита Взрослые Индукционная терапия ЦМВ-ретинита У пациентов с активным ЦМВ-ретинитом рекомендованная доза препарата Валганцикловир составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 2 раза в сутки в течение 21 дня. Длительная индукционная терапия повышает риск миелотоксичности. Поддерживающая терапия ЦМВ-ретинита После проведения курса индукционной терапии или у пациентов с неактивным ЦМВ- ретинитом рекомендованная доза составляет 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Если течение ретинита ухудшается, курс индукционной терапии можно повторить. Длительность поддерживающей терапии определяется индивидуально. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов Взрослые Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 200-го дня посттрансплантационного периода. Пациентам, перенесшим трансплантацию других солидных органов, терапию препаратом Валганцикловир необходимо начать в течение первых 10 дней после операции в дозе 900 мг (2 таблетки по 450 мг) 1 раз в сутки. Продолжают терапию до 100-го дня посттрансплантационного периода. Особые указания по дозированию Пациенты детского возраста Терапия ЦМВ-ретинита Противопоказано применение препарата Валганцикловир у детей до 18 лет с целью терапии ЦМВ-ретинита. так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы по данному показанию не установлена. Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов Режим дозирования у детей в возрасте с 16 до 18 лет не отличается от режима дозирования у взрослых (см. раздел "Профилактика ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов"). Таблетки препарата Валганцикловир противопоказано применять у детей и подростков до 16 лет с целью профилактики ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов, так как эффективность и безопасность применения валганцикловира у данной возрастной группы не установлена. Пациенты пожилого возраста Эффективность и безопасность не установлены. Клинические исследования у пациентов старше 65 лет не проводились. Поскольку почечный клиренс с возрастом снижается, пациентам пожилого возраста валганцикловир следует назначать строго с учетом показателей функции почек. Пациенты с почечной недостаточностью Необходимо тщательно контролировать концентрацию креатинина в сыворотке крови или клиренс креатинина (КК). Коррекцию дозы у взрослых пациентов проводят в зависимости от КК, как показано в таблице 2 ниже. КК рассчитывается в зависимости от концентрации креатинина в сыворотке крови по следующей формуле: для мужчин = (140 - возраст [лет]) х (масса тела [кг])/(72) х (0,011 х концентрации креатинина в сыворотке крови [мкмоль/л]); для женщин = 0.85 х показатель для мужчин. Таблица 2. КК (мл/мин) Доза для индукционной терапии Доза для поддерживающей терапии/профилактики ?60 900 мг 2 раза в сутки 900 мг 1 раз в сутки 40-59 450 мг 2 раза в сутки 450 мг 1 раз в сутки 25-39 450 мг 1 раз в сутки 450 мг каждые 2 дня 10-24 450 мг каждые 2 дня 450 мг 2 раза в неделю <10 противопоказано противопоказано Пациенты, находящиеся на гемодиализе У пациентов, находящихся на гемодиализе (КК менее 10 мл/мин), рекомендации по дозированию валганцикловира отсутствуют. Таким пациентам применение валганцикловира противопоказано. Пациенты с печеночной недостаточностью Эффективность и безопасность не установлены. Пациенты с тяжелой лейкопенией, нейтропенией, анемией, тромбоцитопенией, панцитопенией У пациентов, получавших валганцикловир (и ганцикловир), отмечались случаи тяжелой нейтропении, анемии, тромбоцитопении, угнетения костного мозга и апластической анемии. Лечение не следует начинать, если АЧН менее 500 клеток в 1 мкл или число тромбоцитов менее 25000 клеток в 1 мкл, а также если концентрация гемоглобина ниже 80 г/л.

Валганцикловир представляет собой пролекарство ганцикловира. Валганцикловир после приема внутрь быстро превращается в ганцикловир, поэтому все известные нежелательные эффекты, зарегистрированные при применении ганцикловира являются ожидаемыми при применении валганцикловира. Все нежелательные эффекты, зарегистрированные в клинических исследованиях валганцикловира, раньше наблюдались при лечении ганцикловиром. Нежелательные реакции, возникавшие при применении ганцикловира или валганцикловира включены в таблицу 3. Наиболее серьезными и частыми нежелательными реакциями у пациентов, получавших валганцикловир/ганцикловир. являются нарушения со стороны крови, в частности, нейтропения. анемия и тромбоцитопения. Общий профиль безопасности ганцикловира/валганцикловира сопоставим в популяциях пациентов после трансплантации и с ВИЧ. Исключение составляет нежелательная реакция "отслойка сетчатки", наблюдавшаяся только у пациентов с ЦМВ-ретинитом. Тем не менее, имеются различия в частотах некоторых нежелательных реакций. Применение валганцикловира ассоциировалось с повышенным риском диареи по сравнению с применением ганцикловира внутривенно. Лихорадка, кандидоз, депрессия, тяжелая нейтропения (АЧН < 500/мкл) и кожные реакции чаще отмечались у пациентов со СПИДом. Нарушение функции почек и печени чаще наблюдались у пациентов после трансплантации. Частоты возникновения нежелательных реакций, указанные в таблице 3, определены на основании анализа объединенной популяции пациентов, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром или валганцикловиром в клинических исследованиях у пациентов с ВИЧ. Исключение составляют частоты анафилактических реакций, агранулоцитоза и гранулоцитопении, определенные на основании данных пострегистрационного наблюдения. Для описания частоты нежелательных явлений используется следующая классификация: очень часто (? 1/10), часто (? 1/100 и < 1/10), нечасто (? 1/1000 и < 1/100), редко (? 1/10 000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10 000). Таблица 3. Частота развития нежелательных лекарственных реакций у пациентов с ВИЧ, получавших поддерживающую терапию ганцикловиром/валганцикловиром. Нежелательные лекарственные реакции Класс систем органов Частота Инфекционные и паразитарные заболевания Кандидоз, включая кандидоз слизистой оболочки полости рта Очень часто Инфекции верхних дыхательных путей Очень часто Сепсис Часто Грипп Часто Инфекции мочевыводящих путей Часто Воспаление подкожно-жировой клетчатки Часто Нарушения со стороны крови и лимфатической системы Нейтропения Очень часто Анемия Очень часто Тромбоцитопения Часто Лейкопения Часто Панцитопения Часто Нарушение функции костного мозга Нечасто Апластическая анемия Редко Агранулоцитоз** Редко Гранулоцитопения** Редко Нарушения со стороны иммунной системы Гиперчувствительность Часто Анафилактическая реакция** Редко Нарушения со стороны обмена веществ и питания Снижение аппетита Очень часто Снижение массы тела Часто Нарушение психики Депрессия Часто Состояние спутанности сознания Часто Тревога Часто Возбуждение Нечасто Психотическое расстройство Нечасто Расстройство мышления Нечасто Галлюцинации Нечасто Нарушения со стороны нервной системы Головная боль Очень часто Бессонница Часто Периферическая нейропатия Часто Головокружение Часто Парестезия Часто Гипестезия Часто Судороги Часто Дисгевзия (нарушение вкуса) Часто Тремор Нечасто Нарушения со стороны органа зрения Ухудшение зрения Часто Отслойка сетчатки* Часто Плавающие помутнения стекловидного тела Часто Боль в глазах Часто Конъюнктивит Часто Отек макулы Часто Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения Боль в ухе Часто Глухота Нечасто Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы Понижение артериального давления Часто Нарушения сердечного ритма Нечасто Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Кашель Очень часто Одышка Очень часто Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Диарея Очень часто Тошнота Очень часто Рвота Очень часто Боль в животе Очень часто Диспепсия Часто Метеоризм Часто Боль в верхней части живота Часто Запор Часто Изъязвление слизистой оболочки полости рта Часто Дисфагия Часто Вздутие живота Часто Панкреатит Часто Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Повышение активности щелочной фосфатазы в крови Часто Нарушение функции печени Часто Повышение активности аспартатаминотрансферазы Часто Повышение активности аланинаминотрансферазы Часто Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Дерматит Очень часто Ночная потливость Часто Зуд Часто Сыпь Часто Алопеция Часто Сухость кожи Нечасто Крапивница Нечасто Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в спине Часто Миалгия Часто Артралгия Часто Мышечные спазмы Часто Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нарушение функции почек Часто Снижение почечного клиренса креатинина Часто Повышение концентрации креатинина в крови Часто Почечная недостаточность Нечасто Гематурия Нечасто Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Мужское бесплодие Нечасто Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка Очень часто Повышенная утомляемость Очень часто Боль Часто Озноб Часто Общее недомогание Часто Астения Часто Боль в груди Нечасто * Отслойка сетчатки наблюдалась только у пациентов со СПИДом при терапии ЦМВ-ретинита. ** Частота данных нежелательных реакций определялась на основании данных пострегистрационного применения. Описание отдельных нежелательных реакций Нейтропения Риск развития нейтропении нельзя предсказать, исходя из числа нейтрофилов до начата лечения. Возникновение нейтропении является типичным для первой или второй недели индукционной терапии. Число нейтрофилов, как правило, нормализуется в течение 2-5 дней после прекращения приема препарата или снижения дозы. Тромбоцитопения У пациентов с исходным низким числом тромбоцитов (<100000/мл) повышен риск развития тромбоцитопении. У пациентов с ятрогенной супрессией иммунитета вследствие терапии иммунодепрессантами риск развития тромбоцитопении выше, чем у пациентов со СПИДом. Тяжелая тромбоцитопения может сопровождаться потенциально жизнеугрожающими кровотечениями. Влияние длительности терапии/показания к применению на развитие нежелательных реакций Тяжелая нейтропения (АЧН<500/мкл) чаще наблюдалась у пациентов в ЦМВ-ретинитом (16%), получавших валганцикловир, по сравнению с пациентами после трансплантации солидных органов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально). У пациентов, получавших валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 дней после трансплантации, частота развития тяжелой нейтропении составляла 5% и 3% соответственно. У пациентов, получавших валганцикловир в течение 200 дней после трансплантации частота развития тяжелой нейтропении составляла 10%. У пациентов после трансплантации солидных органов, получавши валганцикловир или ганцикловир (перорально) в течение 100 или 200 дней, наблюдаюсь более выраженное увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови по сравнению с пациентами с ЦМВ-ретинитом. Однако важно отметить, что нарушение функции почек является характерным симптомом, чаще наблюдающимся у пациентов после трансплантации солидных органов. Общий профиль безопасности валганцикловира не изменяется при продлении периода профилактического применения у пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после пересадки почки до 200 дней. У пациентов, получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с пациентами, получающих валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, наблюдается некоторое увеличение частоты лейкопении. Частоты развития нейтропении, анемии и тромбоцитопении были сходными у пациентов, получавших лечение до 100-го и 200-го дней посттрансплантационного периода. Пациенты детского возраста Общий профиль безопасности валганцикловира у детей не отличается от профиля безопасности препарата у взрослых. В детской популяции наблюдалось некоторое увеличение частоты нейтропении, однако это не приводило к увеличению частоты инфекций. У детей, перенесших трансплантацию почки, увеличение периода профилактического применения до 200 дней не приводит к увеличению частоты нежелательных явлений. Врожденная ЦМВ-инфекция Терапия врожденной ЦМВ-инфекции не является одобренным показанием к применению валганцикловира. Тем не менее, исследования, проведенные у новорожденных и детей раннего возраста с врожденной ЦМВ-инфекцией, представляют данные о профиле безопасности валганцикловира в данных популяциях пациентов. Профиль безопасности валганцикловира сопоставим с известным профилем безопасности валганцикловира/ганцикловира. Основным проявлением токсичности ганцикловира является нейтропения (у 38% пациентов отмечалась нейтропения 3 и 4 степени, 1 пациенту потребовалась отменена терапии). Большинство явлений поддавались коррекции при одновременной возможности продолжать противовирусную терапию. У всех новорожденных наблюдалось увеличение показателей, характеризующих рост и развитие (рост, масса тела, средняя окружность головы). При пероральном применении валганцикловира наиболее частыми нежелательными явлениями были нейтропения, анемия, нарушение функции печени и диарея. Перечисленные нежелательные явления наблюдались чаще у пациентов при 6- недельной терапии валганцикловиром, по сравнению с пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 месяцев. Серьезными нежелательными явлениями, связанными с лечением, были нейтропения и анемия, которые также чаще наблюдались при терапии длительностью 6 недель. Не наблюдалось статистически или клинически значимых различий между пациентами, получавшими валганцикловир в течение 6 недель и в течение 6 месяцев, в показателях, характеризующих рост и развитие, таких как рост, масса тела, средняя окружность головы. Лабораторные показатели При продлении периода профилактики у взрослых пациентов с высоким риском развития ЦМВ-инфекции после трансплантации солидных органов частота нарушений лабораторных показателей до 200-т дней оставалась сходной. Тяжелая нейтропения более часто наблюдалась у детей, перенесших трансплантацию почки и получавших валганцикловир до 200-го дня посттрансплантационного периода, по сравнению с детьми, получавшими валганцикловир до 100-го дня посттрансплантационного периода, а также по сравнению с взрослыми, перенесшими трансплантацию почки и получавшими валганцикловир до 100-го и 200-го дня посттрансплантационного периода. Таблица 4. Изменения лабораторных показателей, сообщавшихся при приеме валганцикловира у взрослых. Изменения лабораторных показателей Пациенты с ЦМВ- ретинитом Пациенты после трансплантации солидных органов, получавшие лечение до 100-го дня посттрансплантационного периода Валганцикловир (N=370) Валганцикловир (N=244) Ганцикловир (для приема внутрь) (N=126) % % % Нейтропения (АЧН (клеток/мкл)) <500 16 5 3 500 - <750 17 3 2 750 - <1000 17 5 2 Анемия (гемоглобин (г/л)) <65 7 1 2 65 - <80 10 5 7 80 - <95 14 31 25 Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл)) <25000 3 0 2 25000 - <50000 5 1 3 50000 -<100000 21 18 21 Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) >2,5 2 14 21 >1,5-2,5 11 45 47 Таблица 5. Изменения лабораторных показателей при применении валганцикловира у детей Изменения лабораторных показателей Пациенты детского возраста после трансплантации солидных органов Лечение валганцикловиром до 100-го дня посттрансплантационного периода (N=63) Лечение валганцикловиром до 200-го дня посттрансплантационного периода (N=56) % % Нейтропения (АЧН (клеток/мкл)) <500 5 30 500 -<750 8 7 750 -<1000 5 11 Анемия (гемоглобин (г/л)) <65 0 0 65 -<80 14 5 80 -<95 38 29 Тромбоцитопения (число тромбоцитов (клеток/мкл)) <25000 0 0 25000 - <50000 10 0 50000 -<100000 3 4 Концентрация креатинина в сыворотке крови (мг/дл) >2,5 2 5 >1,5-2,5 11 20 Пострегистрационное применение Нежелательные явления, описанные при пострегистрационном применении валганцикловира, аналогичны наблюдавшимся в клинических исследованиях валганцикловира и ганцикловира/валганцикловира.