-     Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

-     Беременность и период кормления грудью.

-     Возраст до 18 лет.

С осторожностью

При нарушении функции печени и/или почек, угнетении костномозгового кроветворения (в том числе на фоне сопутствующей лучевой или химиотерапии), острых инфекционных заболеваниях вирусной, грибковой или бактериальной природы, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (в том числе в анамнезе).

Гемцитабин вводится внутривенно капельно в течение 30 минут.

Перед каждым введением гемцитабина необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в крови. При признаках угнетения функции костного мозга, вызванного препаратом, необходимо приостановить лечение или скорректировать дозу.

Немелкоклеточный рак легкого (местнораспространенный или метастатический), первая линия терапии.

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8, и 15 дни каждого 28‑дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла или 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла после инфузии гемцитабина на фоне гипергидратации.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² или 1200 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Карбоплатин вводится из расчета AUC (площадь под кривой «концентрация-время») 5,0 мг/мл/мин в 1 день цикла после инфузии гемцитабина.

Рак молочной железы (нерезектабельный, местнорецидивирующий или метастатический).

Комбинированная терапия с паклитакселом: В качестве терапии первой линии при прогрессировании заболевания после неоадъювантной и/или адъювантной терапии, включающей антрациклины, при отсутствии противопоказаний к ним. Паклитаксел вводится в дозе 175 мг/м² внутривенно капельно в течение 3 часов в 1 день 21-дневного цикла с последующим введением гемцитабина. Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Перед началом комбинированной терапии (гемцитабин + паклитаксел) абсолютное число гранулоцитов в крови у пациентов должно быть не менее 1500/мкл.

Уротелиальный рак (рак мочевого пузыря (местнораспространенный, метастатический и поверхностный), почечной лоханки, мочеточника, мочеиспускательного канала).

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата — 1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28‑дневного цикла.

Комбинированная терапия с цисплатином: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² в 1, 8 и 15 дни в сочетании с цисплатином, который вводится в дозе 70 мг/м² сразу после инфузии гемцитабина в 1 или во 2 день каждого 28-дневного цикла. Клинические исследования показали, что при дозе цисплатина 100 мг/м² наблюдается более выраженная миелосупрессия.

Эпителиальный рак яичников (местнораспространенный или метастатический, резистентный к производным платины).

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата — 800–1250 мг/м² в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Комбинированная терапия с карбоплатином: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м², в 1 и 8 день в сочетании с карбоплатином из расчета AUC 4,0 мг/мл/мин, который вводится сразу после инфузии гемцитабина в 1 день каждого 21-дневного цикла.

Рак поджелудочной железы (местнораспространенный или метастатический, в т.ч. резистентный к терапии фторурацилом).

Монотерапия: Рекомендованная доза препарата — 1000 мг/м² один раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Затем препарат вводится в 1, 8 и 15 дни каждого 28-дневного цикла.

Рак шейки матки (местнораспространенный или метастатический).

Комбинированная терапия с цисплатином: При местнораспространенном раке при последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно) и при метастатическом раке цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21‑дневного цикла.

При местнораспространенном раке при одновременной химиолучевой терапии цисплатин вводится в дозе 40 мг/м² с последующим (непосредственно после введения цисплатина) введением гемцитабина. Гемцитабин вводится 1 раз в неделю за 1–2 часа до начала лучевой терапии в дозе 125 мг/м².

Рак желчевыводящих путей

Комбинированная терапия с цисплатином: Цисплатин вводится в дозе 70 мг/м² в 1 день цикла на фоне гипергидратации с последующим введением гемцитабина. Гемцитабин вводится в дозе 1250 мг/м² в 1 и 8 день каждого 21-дневного цикла.

Коррекция дозы

В случае развития гематологической токсичности доза гемцитабина может быть уменьшена, либо его введение отложено в соответствии со следующими схемами:

А.  Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при уротелиальном раке, немелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином.

Б.   Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке молочной железы в комбинации с паклитакселом.

В.  Коррекция дозы гемцитабина в рамках цикла при раке яичников в комбинации с карбоплатином.

Для выявления негематологической токсичности необходимо проводить регулярное обследование пациента и контролировать функцию печени и почек. В зависимости от степени токсичности дозу можно снижать в ходе каждого цикла или с началом нового цикла ступенчато.

Введение препарата должно быть отложено до тех пор, пока, по мнению врача, токсичность не разрешится.

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты:

Нет данных, позволяющих предположить, что у пожилых пациентов необходимо корректировать дозу.

Пациенты с нарушением функции печени и почек:

Применять гемцитабин у пациентов с печеночной недостаточностью или с нарушенной функцией почек следует с осторожностью, так как достаточных данных по применению препарата у этой категории пациентов нет.

Почечная недостаточность легкой или средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не оказывает заметного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Дети:

Гемцитабин изучался в ограниченных исследованиях I и II фазы у детей с различными типами новообразований. Данных этих исследований недостаточно для доказательства эффективности и безопасности применения гемцитабина у детей.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

В качестве растворителя используется только 0,9% раствор натрия хлорида без консервантов.

Для приготовления концентрата содержимое флакона 200 мг растворяют в не менее, чем 5 мл, и 1 г — в не менее, чем 25 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций. Каждый флакон аккуратно взбалтывают до полного растворения лиофилизата. Полученный раствор должен быть прозрачным.

Максимальная концентрация гемцитабина не должна превышать 40 мг/мл. Растворы, приготовленные с концентрацией выше, чем 40 мг/мл, могут сопровождаться неполным растворением.

Приготовленный концентрат гемцитабина, содержащий нужную дозу препарата, перед введением разбавляют 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций в количестве, достаточном для 30-минутной внутривенной инфузии.

Перед парентеральным введением необходимо визуально контролировать приготовленный раствор на наличие механических примесей и изменение цвета.

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10%); часто (≥1%, <10%); нечасто (≥0,1%, <1%); редко (≥0,01%, <0,1%); очень редко (<0,01%).

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, лейкопения и тромбоцитопения; часто — фебрильная нейтропения; очень редко — тромбоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы: очень редко — анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто — анорексия.

Нарушения со стороны нервной системы: часто — головная боль, бессонница, сонливость; нечасто — нарушение мозгового кровообращения; очень редко — синдром обратимой задней энцефалопатии.

Нарушения со стороны сердца: нечасто — сердечная недостаточность; аритмия, преимущественно суправентрикулярная; редко — инфаркт миокарда.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто — отеки, периферические отеки; редко — снижение артериального давления, васкулит периферических сосудов, гангрена; очень редко — синдром повышенной проницаемости капилляров.

Нарушения со стороны дыхательной системы: очень часто — одышка; часто — кашель, ринит; нечасто — бронхоспазм, интерстициальный пневмонит; редко — отек легких, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Нарушения со стороны системы желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, рвота, повышение активности «печеночных» ферментов аспартатаминотрансферазы (ACT), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и щелочной фосфатазы; часто — диарея, стоматит, язвенное поражение слизистой оболочки полости рта, запор, повышение концентрации билирубина; нечасто — гепатотоксичность тяжелой степени, включая печеночную недостаточность, в некоторых случаях с летальным исходом; редко — повышение концентрации гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ); очень редко — ишемический колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — аллергические кожные высыпания легкой степени, сопровождающиеся зудом; алопеция (обычно минимальная потеря волос); часто — зуд, потливость; редко — язвы, образование везикул, шелушение, кожные реакции тяжелой степени, включая десквамацию и буллезное поражение кожи; очень редко — токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия легкой степени и гематурия; нечасто — почечная недостаточность; редко — повышение концентрации креатинина, мочевины и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) при гемолитико-уремическом синдроме.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия.

Прочие: очень часто — гриппоподобный синдром.

Также были зарегистрированы случаи недомогания, потливость; часто — повышение температуры тела, астения, озноб; редко — реакции в месте инъекции преимущественно легкой степени.

Гиперчувствительность: анафилактоидные реакции регистрировались очень редко.

Лучевая токсичность регистрировалась редко (см. Взаимодействие с другими видами терапии).

Применение гемцитабина в комбинации с паклитакселом при раке молочной железы

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 5,7%, тромбоцитопения — 5,3%, нейтропения — 31,3%.

Негематологическая токсичность:

Фебрильная нейтропения — 4,6%, повышенная утомляемость — 5,7%, диарея — 3,1%, моторная нейропатия — 2,3%, сенсорная нейропатия — 5,3%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 1,1%, тромбоцитопения — 0,4%, нейтропения — 17,2%, (нейтропения IV степени длительностью более 7 дней была зарегистрирована у 12,6% пациентов).

Негематологическая токсичность:

Фебрильная нейтропения — 0,4%, повышенная утомляемость — 0,8%, моторная нейропатия — 0,4%, сенсорная нейропатия — 0,4%.

Применение гемцитабина в комбинации с цисплатином при раке мочевого пузыря

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 24%, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность:

Тошнота и рвота — 22%, диарея — 3%, инфекция — 2%, стоматит — 1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 4%, тромбоцитопения — 29%.

Негематологическая токсичность:

Инфекция — 1%.

Применение гемцитабина в комбинации с карбоплатином при раке яичников

Нежелательные явления III степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 22,3%, нейтропения — 41,7%, тромбоцитопения — 30,3%, лейкопения — 48,0%.

Негематологическая токсичность:

Кровотечение — 1,8%, фебрильная нейтропения — 1,1%.

Нежелательные явления IV степени тяжести

Гематологическая токсичность:

Анемия — 5,1%, нейтропения — 28,6%, тромбоцитопения — 4,6%, лейкопения — 5,1%.

Негематологическая токсичность:

Инфекция без нейтропении — 0,6%.