Зонегран - противоэпилептическое.

Фармакодинамика

Зонисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола, in vitroслабо угнетает карбоангидразу. Химически его структура отличается от других противоэпилептических средств.

Механизм действия

Механизм действия зонисамида полностью не изучен, вероятно, он блокирует потенциалчувствительные натриевые и кальциевые каналы, снижает выраженность синхронизированного нейронного возбуждения, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также снижает судорожную активность нейронов посредством усиления тормозного влияния ГАМК.

Фармакодинамические эффекты

Противосудорожная активность зонисамида была изучена на различных моделях эпилепсии, в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию максимальных электросудорожных приступов, ограничивает развитие судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также подавляет активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид обладает избирательным действием на приступы, возникающие в коре головного мозга.

Клиническая эффективность

Монотерапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без.Эффективность зонисамида в режиме монотерапии у пациентов с впервые диагностированными парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с генерализованными тонико-клоническими приступами без четкой очаговости была показана в двойном слепом, с параллельными группами исследовании, с участием 583 взрослых пациентов по установлению не меньшей эффективности терапии препаратом Зонегран® перед терапией карбамазепином пролонгированного действия, продолжавшемся до 24 мес в зависимости от ответа на лечение. Осуществлялось повышение дозы до целевого значения 600 мг карбамазепина или 300 мг зонисамида. При наличии у пациентов приступов осуществлялось повышение до следующей дозы, т.е. 800 мг карбамазепина или 400 мг зонисамида. Если приступы сохранялись, то дозу увеличивали максимально до 1200 мг для карбамазепина и до 500 мг для зонисамида. Пациенты, у которых приступы отсутствовали в течение 26 нед на фоне приема целевой дозы, продолжали получать эту же дозу в течение еще 26 нед.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у взрослых. Эффективность дополнительной терапии зонисамидом была показана в 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, продолжавшихся до 24 нед. Эти исследования показали снижение медианы частоты возникновения парциальных эпилептических приступов при приеме зонисамида в суточных дозах 300–500 мг 1 или 2 раза в день.

Дополнительная терапия парциальных судорожных приступов с вторичной генерализацией или без у подростков и детей с 6 лет. У детей (в возрасте 6 лет и старше) эффективность зонисамида была продемонстрирована в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью 24 нед при участии 207 пациентов. При 12-недельном применении целевой дозы наблюдалось снижение частоты приступов на 50% и более у 50% пациентов, получавших зонисамид, и 31% пациентов, получавших плацебо.

Особые проблемы безопасности, которые возникли при проведении исследований у детей, включали: ухудшение аппетита и снижение массы тела, снижение уровня бикарбонатов, увеличение риска мочекаменной болезни и дегидратацию. Все эти явления и особенно снижение массы тела могут неблагоприятно сказываться на росте и развитии ребенка, а также могут приводить к ухудшению общего состояния здоровья. В целом получен ограниченный объем данных о долговременном влиянии препарата на рост и развитие ребенка.

Фармакокинетика

Всасывание

Зонисамид почти полностью абсорбируется после перорального приема, Cmax в плазме достигается в течение 2–5 ч после приема. Выраженность первичного метаболизма незначительна — абсолютная биодоступность оценивается на уровне 100%. Биодоступность зонисамида при приеме внутрь не зависит от приема пищи, хотя при этом может замедляться время достижения Cmax в плазме крови.

Величина AUC и Cmax зонисамида практически линейно увеличиваются после приема однократной дозы (в диапазоне доз 100–800 мг) и после многократного приема (в диапазоне доз 100–400 мг 1 раз в день). Увеличение этих значений при достижении равновесного состояния несколько превышало предполагавшееся, исходя из принятой дозы, возможно в связи с насыщаемостью связывания зонисамида с эритроцитами. Равновесное состояние достигается в течение 13 дней. Происходит несколько бóльшая аккумуляция, чем это ожидалось, по сравнению с однократным приемом препарата.

Распределение

Зонисамид связывается с белками плазмы на 40–50%, согласно результатам исследований in vitro, различные противосудорожные препараты (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин и натрия вальпроат) не оказывают существенного влияния на степень его связывания с белками плазмы. Кажущийся Vd у взрослых составляет 1,1–1,7 л/кг, что указывает на значительное распределение зонисамида в тканях. Соотношение концентраций зонисамида в эритроцитах и плазме крови составляет около 15 при низких его концентрациях и около 3 — при высоких концентрациях.

Метаболизм

Зонисамид метаболизируется с участием изофермента CYP3A4, основной путь метаболизма — расщепление бензизоксазольного кольца с образованием 2-сульфамоилацетилфенола (SMAP), а также N-ацетилирование.

Исходное вещество и SMAP могут связываться с глюкуроновой кислотой. Метаболиты, которые не определяются в плазме крови, лишены противосудорожной активности. Данные о том, что зонисамид способен индуцировать собственный метаболизм отсутствуют.

Выведение

Клиренс зонисамида после достижения Css достигает 0,70 л/ч, конечный T1/2 — около 60 ч (при условии отсутствия одновременного приема индукторов активности изофермента CYP3A4). T1/2 не зависит ни от величины принимаемой дозы, ни от длительности лечения. Колебания концентрации зонисамида в плазме незначительны (<30%). Метаболиты и неизмененный зонисамид выводятся главным образом через почки. Почечный клиренс неизмененного зонисамида сравнительно низок (около 3,5 мл/мин); около 15–30 % принятой дозы выводится в неизмененном виде.

Линейность/нелинейность

Концентрация зонисамида увеличивается до достижения равновесного состояния, что обычно происходит примерно через 8 нед. При сравнении одинакового уровня доз, у пациентов с большей массой тела, как правило, достигаются более низкие Css в сыворотке, но эти различия незначительны. Возраст (≥12 лет) и пол, скорректированные по массе тела, не оказывают влияния на концентрации зонисамида у пациентов с эпилепсией при достижении Css препарата. Необходимость снижения дозы при применении каких-либо противоэпилептических препаратов (ПЭП), в т.ч. индукторов изофермента CYP3A4, отсутствует.

Соотношение фармакодинамики и фармакокинетики

Зонисамид снижает среднюю частоту приступов за 28-дневный период и это снижение пропорционально (лог-линейная зависимость) средней концентрации зонисамида.

Применение в особых группах пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин) (см. «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика зонисамида у пациентов с печеночной недостаточностью изучена недостаточно.

Пациенты пожилого возраста. Нет клинически значимых различий в фармакокинетике зонисамида у молодых (21–40 лет) и пожилых (65–75 лет) пациентов.

Пациенты детского возраста (5–18 лет). Ограниченные данные показывают, что фармакокинетические параметры зонисамида в суточной дозе 1, 7 или 12 мг/кг у детей и подростков аналогичны таковым у взрослых пациентов (с учетом поправки на массу тела).

Монотерапия у пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией; в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.

Действующее вещество: зонисамид 100 мг;

Вспомогательные вещества: масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат

Симптомы: отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препаратом Зонегран® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. В других случаях, передозировка сопровождалась следующими симптомами: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препаратом Зонегран® и клоназепамом. У пациента с передозировкой данными препаратами развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений. Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препаратом Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.