Действующие вещества препарата оказывают аддитивное антигипертензивное действие снижая уровень артериального давления (АД) в большей степени чем каждый из компонентов в отдельности. Считается что данный эффект обусловлен взаимодополняющим действием обоих компонентов. Вследствие диуретического эффекта гидрохлоротиазид повышает активность ренина плазмы крови (АРП) стимулирует секрецию альдостерона увеличивает концентрацию ангиотензина II и снижает содержание калия в сыворотке крови.

Прием лозартана блокирует все физиологические эффекты ангиотензина II и вследствие подавления эффектов альдостерона может способствовать снижению потери калия связанной с приемом диуретика.

Гидрохлоротиазид вызывает небольшое повышение концентрации мочевой кислоты в плазме крови. Лозартан обладает умеренным и преходящим урикозурическим эффектом.

Комбинация гидрохлоротиазида и лозартана способствует уменьшению выраженности гиперурикемии вызванной диуретиком.

Гидрохлоротиазид

Механизм антигипертензивного действия тиазидов неизвестен. Тиазиды обычно не оказывают влияния на нормальный уровень АД.

Гидрохлоротиазид является диуретиком и гипотензивным средством. Он воздействует на реабсорбцию электролитов в дистальных канальцах почек. Гидрохлоротиазид приблизительно в равной степени увеличивает экскрецию ионов натрия и хлора.

Натрийурез может сопровождаться небольшой потерей ионов калия и бикарбоната.

При приеме внутрь диуретический эффект развивается в течение 2 часов достигает максимума в среднем через 4 часа и продолжается от 6 до 12 часов.

Лозартан

Ангиотензин II является мощным вазоконстриктором главным активным гормоном ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) а также решающим патофизиологическим звеном при развитии артериальной гипертензии (АГ). Ангиотензин II связывается с AT₁-рецепторами находящимися во многих тканях (в гладкомышечных тканях сосудов в надпочечниках почках и сердце) и выполняет несколько важных биологических функций включая вазоконстрикцию и высвобождение альдостерона. Кроме этого ангиотензин II стимулирует разрастание гладкомышечных клеток. АТ₂-рецепторы - второй тип рецепторов с которыми связывается ангиотензин II но его роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы неизвестна.

Лозартан - селективный антагонист AT₁-рецепторов ангиотензина II высокоэффективный при приеме внутрь. Лозартан и его фармакологически активный карбоксилированный метаболит (Е-3174) как в условиях in vitro так и in vivo блокируют все физиологические эффекты ангиотензина II независимо от его источника или пути синтеза. В отличие от некоторых пептидных антагонистов ангиотензина II лозартан не обладает свойствами агониста.

Лозартан избирательно связывается с AT₁-рецепторами и не связывается и не блокирует рецепторы других гормонов и ионных каналов играющих важную роль в регуляции функции сердечно-сосудистой системы. Кроме того лозартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ) отвечающий за разрушение брадикинина. Следовательно эффекты напрямую не связанные с блокадой AT₁-рецепторов такие как усиление брадикинин-опосредованных эффектов или развитие отеков (лозартан -17% плацебо - 19%) не имеют отношения к действию лозартана.

- Артериальная гипертензия (пациентам которым показана комбинированная терапия).

- Снижение риска ассоциированной сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка проявляющееся совокупным снижением частоты сердечно-сосудистой смертности частоты инсульта и инфаркта миокарда.

Гидрохлоротиазид + Лозартан

Лекарственные препараты воздействующие непосредственно на РААС могут стать причиной серьезных повреждений и гибели развивающегося плода поэтому при диагностировании беременности препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан должен быть сразу отменен.

Хотя нет опыта применения комбинации гидрохлоротиазид + лозартан у беременных женщин доклинические исследования на животных показали что прием лозартана приводит к развитию серьезных эмбриональных и неонатальных повреждений и гибели плода или потомства. Считается что механизм данных явлений обусловлен воздействием на РААС.

Почечная перфузия у плода зависящая от развития РААС появляется во втором триместре поэтому риск для плода возрастает если препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан применяется во втором или третьем триместре беременности.

Применение лекарственных средств воздействующих на РААС во втором и третьем триместре беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Развитие олигогидрамниона может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные нежелательные явления у новорожденных включают гипоплазию костей черепа анурию артериальную гипотензию почечную недостаточность и летальный исход.

Указанные выше нежелательные исходы обычно обусловлены применением лекарственных средств воздействующих на РААС во втором и третьем триместре беременности. Большинство эпидемиологических исследований по изучению развития аномалий плода после применения гипотензивных лекарственных средств в первом триместре беременности не выявили различий между лекарственными средствами воздействующими на РААС и другими гипотензивными средствами. При назначении гипотензивной терапии беременным важно оптимизировать возможные исходы для матери и плода.

В случае если невозможно подобрать альтернативную терапию взамен терапии лекарственными средствами воздействующими на РААС необходимо проинформировать пациентку о возможном риске терапии для плода. Необходимо проведение периодических ультразвуковых исследований с целью оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона необходимо прекратить прием препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан если только он не является жизненно необходимым для матери. В зависимости от недели беременности необходимо проведение соответствующих тестов плода. Пациентки и врачи должны знать что олигогидрамнион может не выявляться до появления необратимых повреждений плода. Необходимо тщательное наблюдение за новорожденными чьи матери принимали препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан во время беременности с целью контроля артериальной гипотензии олигурии и гиперкалиемии.

Гидрохлоротиазид

Существует ограниченный опыт применения гидрохлоротиазида во время беременности (особенно в первом триместре). Доклинические данные в отношении безопасности недостаточны.

Гидрохлоротиазид проникает через плацентарный барьер и определяется в пуповинной крови. С учетом механизма фармакологического действия гидрохлоротиазида его применение во втором и третьем триместрах беременности может нарушать фетоплацентарную перфузию и приводить к развитию у плода и новорожденного таких осложнений как желтуха нарушения водно-электролитного баланса и тромбоцитопения.

Описаны случаи развития тромбоцитопении у новорожденных матери которых получали тиазидные диуретики.

Применение гидрохлоротиазида при беременности противопоказано. Гидрохлоротиазид нельзя применять для лечения гестозов второй половины беременности (отеков артериальной гипертензии или преэклампсии) так как он увеличивает риск снижения ОЦК и развития плацентарной гипоперфузии но не оказывает благоприятного влияния на течение указанных осложнений беременности. Диуретики не предотвращают развитие гестозов.

Период грудного вскармливания

Гидрохлоротиазид + Лозартан

Так как многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и существует риск развития возможных неблагоприятных эффектов у ребенка находящегося на грудном вскармливании следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене препарата Гидрохлоротиазид + Лозартан с учетом необходимости его приема для матери.

Гидрохлоротиазид

Гидрохлоротиазид проникает в материнское молоко. Применение гидрохлоротиазида в период грудного вскармливания противопоказано. Если применение гидрохлоротиазида в период лактации является абсолютно необходимым то следует прекратить грудное вскармливание.

Лозартан

Неизвестно выделяется ли лозартан с грудным молоком.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 12,5 мг + 50 мг/25 мг + 100 мг содержит:

Ядро:

Действующие вещества:

Гидрохлоротиазид 12,50 мг/25,00 мг Лозартан калия 50,00 мг/100,00 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат

Оболочка пленочная:

Гипромеллоза, макрогол-4000, краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), тальк

Гидрохлоротиазид

Нерекомендуемые сочетания лекарственных препаратов

Препараты лития

При одновременном применении гидрохлоротиазида и препаратов лития снижается почечный клиренс лития что может привести к повышению концентрации лития в плазме крови и увеличению его токсичности. При необходимости одновременного применения гидрохлоротиазида следует тщательно подбирать дозу препаратов лития регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови и соответствующим образом подбирать дозу препарата.

Сочетания лекарственных препаратов требующие особого внимания

Препараты способные вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт"

Следует с особой осторожностью применять гидрохлоротиазид одновременно с такими препаратами как:

- антиаритмические лекарственные препараты IA класса (хинидин гидрохинидин дизопирамид прокаинамид);

- антиаритмические лекарственные препараты III класса (дофетилид ибутилид бретилия тозилат) соталол дронедарон амиодарон;

- другие (неантиаритмические) лекарственные средства такие как:

• нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин циамемазин левомепромазин тиоридазин трифлуоперазин флуфеназин) бензамиды (амисульприд
• сультоприд сульприд тиаприд) бутирофеноны (дроперидол галоперидол) пимозид сертиндол;
• антидепрессанты: трициклические антидепрессанты селективные
• ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам эсциталопрам); антибактериальные средства: фторхинолоны (левофлоксацин
• моксифлоксацин спарфлоксацин ципрофлоксацин) макролиды (эритромицин при внутривенном введении азитромицин кларитромицин. рокситромицин спирамицин) ко-тримоксазол;

- противогрибковые средства: азолы (вориконазол итраконазол кетоконазол флуконазол);

- противомалярийные средства (хинин хлорохин мефлохин галофантрин лумефантрин);

- противопротозойные средства (пентамидин при парентеральном введении); антиангинальные средства (ранолазин бепридил);

- противоопухолевые средства (вандетаниб мышьяка триоксид оксалиплатин такролимус);

- противорвотные средства (домперидон ондансетрон);

- средства влияющие на моторику желудочно-кишечного тракта (цизаприд); антигистаминные средства (астемизол терфенадин мизоластин);

- прочие лекарственные средства (анагрелид вазопрессин дифеманила метилсульфат кетансерин пробукол пропофол севофлуран терлипрессин теродилин цилостазол)

в связи с увеличением риска развития желудочковых аритмий особенно полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт" (фактор риска - гипокалиемия).

Следует определить содержание калия в плазме крови и при необходимости корректировать его до начала комбинированной терапии гидрохлоротиазидом с указанными выше препаратами.

Необходим контроль клинического состояния пациента содержания электролитов плазмы крови и показателей ЭКГ. У пациентов с гипокалиемией необходимо применять лекарственные средства не вызывающие полиморфную желудочковую тахикардию типа "пируэт".

Лекарственные средства способные увеличивать продолжительность интервала QТ

Одновременное применение гидрохлоротиазида с лекарственными препаратами способными увеличивать продолжительность интервала QT должно основываться на тщательной оценке для каждого пациента соотношения ожидаемой пользы и потенциального риска (возможно увеличение риска развития полиморфной желудочковой тахикардии типа "пируэт"). При применении таких комбинаций необходимо регулярно регистрировать ЭКГ (для выявления удлинения интервала QT) а также контролировать содержание калия в плазме крови.

Препараты способные вызывать гипокалиемию: амфотерицин В (при внутривенном введении) глюко- и минералокортикостероиды (при системном применении) тетракозактид (АКТГ) глицирризиновая кислота (карбеноксолон препараты содержащие корень солодки) слабительные средства стимулирующие моторику кишечника

Увеличение риска развития гипокалиемии при одновременном применении с гидрохлоротиазидом (аддитивный эффект). Необходим регулярный контроль содержания калия в плазме крови при необходимости - его коррекция. На фоне терапии гидрохлоротиазидом рекомендуется применять слабительные средства не стимулирующие моторику кишечника.

Сердечные гликозиды

Гипокалиемия и гипомагниемия обусловленные действием тиазидных диуретиков усиливают токсичность сердечных гликозидов. При одновременном применении гидрохлоротиазида и сердечных гликозидов следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови показатели ЭКГ и при необходимости корректировать терапию.

Сочетания лекарственных препаратов требующие внимания

Другие гипотензивные препараты

Потенцирование антигипертензивного действия гидрохлоротиазида (аддитивный эффект). Может появиться необходимость в коррекции дозы одновременно назначенных гипотензивных препаратов.

Рекомендуется прекратить прием гидрохлоротиазида за 2-3 дня до начала терапии ингибиторами АПФ для предотвращения развития симптоматической артериальной гипотензии. Если это невозможно то следует снизить начальную дозу ингибиторов АПФ.

Этанол барбитураты антипсихотические средства (нейролептики) антидепрессанты анксиолитики наркотические анальгетики и средства для общей анестезии

Возможно усиление антигипертензивного действия гидрохлоротиазида и потенцирование ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

Недеполяризующие миорелаксанты (например тубокурарин)

Возможно усиление эффекта недеполяризующих миорелаксантов.

Адреномиметики (прессорные амины)

Гидрохлоротиазид может снижать эффект адреномиметиков таких как эпинефрин (адреналин) и норэпинефрин (норадреналин).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (> 3 г/сутки)

НПВП могут снижать диуретическое и антигипертензивное действия гидрохлоротиазида. При одновременном применении существует риск развития острой почечной недостаточности вследствие снижения СКФ. Гидрохлоротиазид может усиливать токсическое действие высоких доз салицилатов на центральную нервную систему.

Гипогликемические средства для приема внутрь и инсулин

Тиазидные диуретики влияют на толерантность к глюкозе (возможно развитие гипергликемии) и снижают эффективность гипогликемических средств (может потребоваться коррекция дозы гипогликемических средств).

Следует с осторожностью одновременно применять гидрохлоротиазид и метформин в связи с риском развития лактоацидоза на фоне нарушения функции почек вызванного гидрохлоротиазидом.

Бета-адреноблокаторы диазоксид

Одновременное применение тиазидных диуретиков (включая гидрохлоротиазид) с бета-адреноблокаторами или диазоксидом может увеличивать риск развития гипергликемии.

Лекарственные препараты применяющиеся для лечения подагры (пробенецид сульфинпиразон аллопуринол)

Может потребоваться коррекция дозы урикозурических лекарственных средств так как гидрохлоротиазид увеличивает концентрацию мочевой кислоты в сыворотке крови. Тиазидные диуретики могут увеличивать частоту развития реакций гиперчувствительности к аллопуринолу.

Амантадин

Тиазидные диуретики (включая гидрохлоротиазид) могут снижать клиренс амантадина приводить к повышению концентрации амантадина в плазме крови и увеличивать риск его нежелательных эффектов.

Антихолинергические препараты (холиноблокаторы)

Антихолинергические препараты (например атропин бипериден) увеличивают биодоступность тиазидных диуретиков за счет снижения моторики желудочно-кишечного тракта и скорости опорожнения желудка.

Цитотоксические (противоопухолевые) препараты

Тиазидные диуретики уменьшают почечную экскрецию цитотоксических лекарственных средств (например циклофосфамида и метотрексата) и потенцируют их миелосупрессивное действие.

Метилдопа

Описаны случаи гемолитической анемии при одновременном применении гидрохлоротиазида и метилдопы.

Противоэпилептические препараты (карбамазепин окскарбазепин топирамат)

Риск развития симптоматической гипонатриемии. При одновременном применении гидрохлоротиазида и карбамазепина необходимо наблюдение за состоянием пациента и контроль содержания натрия в сыворотке крови. При одновременном применении гидрохлоротиазида и топирамата также следует контролировать концентрацию топирамата в сыворотке крови при необходимости назначать препараты калия или корректировать дозу топирамата.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

При одновременном применении с тиазидными диуретиками возможно потенцирование гипонатриемии. Необходим контроль содержания натрия в плазме крови.

Циклоспорин

При одновременном применении тиазидных диуретиков и циклоспорина увеличивается риск развития гиперурикемии и обострения подагры.

Пероральные антикоагулянты

Тиазидные диуретики могут уменьшать эффект пероральных антикоагулянтов.

Йодсодержащие контрастные вещества

Обезвоживание организма на фоне приема тиазидных диуретиков увеличивает риск развития острой почечной недостаточности особенно при применении высоких доз йодсодержащих контрастных веществ. Перед применением йодсодержащих контрастных веществ необходимо компенсировать потерю жидкости.

Препараты кальция

При одновременном применении возможно повышение содержания кальция в плазме крови и развитие гиперкальциемии вследствие снижения выведения ионов кальция почками. Если необходимо одновременное назначение кальцийсодержащих лекарственных средств то следует контролировать содержания кальция в плазме крови и корректировать дозу препаратов кальция.

Анионные обменные смолы (колестирамин и колестипол)

Анионные обменные смолы уменьшают абсорбцию гидрохлоротиазида. Однократные дозы колестирамина и колестипола уменьшают всасывание гидрохлоротиазида в желудочно-кишечном тракте на 85% и 43% соответственно.

Лозартан

В клинических исследованиях по изучению фармакокинетических взаимодействий лекарственных средств не было выявлено клинически значимых взаимодействий лозартана с гидрохлоротиазидом дигоксином варфарином циметидином и фенобарбиталом.

Рифампицин являясь индуктором метаболизма лекарственных средств снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови.

В клинических исследованиях было изучено применение двух ингибиторов изофермента CYP3A4: кетоконазола и эритромицина. Кетоконазол не влиял на метаболизм лозартана до активного метаболита после внутривенного введения лозартана. Эритромицин не оказывал клинически значимого эффекта при приеме лозартана внутрь.

Флуконазол ингибитор изофермента CYP2C9 снижает концентрацию активного метаболита лозартана в плазме крови однако фармакодинамическая значимость одновременного применения лозартана и ингибиторов изофермента CYP2C9 не изучена. Показано что у пациентов не метаболизирующих лозартан в активный метаболит имеется очень редкий и специфичный дефект изофермента CYP2C9. Эти данные дают возможность предполагать что метаболизм лозартана до активного метаболита осуществляется изоферментом CYP2C9 а не изоферментом CYP3A4.

Одновременное применение лозартана как и других лекарственных средств блокирующих ангиотензин II или его эффекты с калийсберегающими диуретиками (например спиронолактоном триамтереном амторидом эплереноном) калийсодержащими добавками или солями калия может приводить к увеличению содержания калия в сыворотке крови.

Как и при применении других лекарственных средств влияющих на выведение ионов натрия лозартан может снижать выведение лития. Поэтому при одновременном применении препаратов лития и АРА II необходимо тщательно мониторировать концентрацию лития в сыворотке крови.

НПВП в том числе селективные ЦОГ-2 могут снижать эффект диуретиков и других гипотензивных средств. Вследствие этого антигипертензивный эффект АРА II или ингибиторов АПФ может быть ослаблен при одновременном применении с НПВП в том числе с селективными ингибиторами ЦОГ-2.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек (например у пациентов пожилого возраста или пациентов с обезвоживанием в том числе принимающих диуретики) получающих терапию НПВП в том числе селективными ингибиторами ЦОГ-2 одновременное применение АРА II или ингибиторов АПФ может вызывать дальнейшее ухудшение функции почек включая развитие острой почечной недостаточности. Данные эффекты обычно обратимы поэтому одновременное применение данных лекарственных средств должно проводиться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек.

Двойная блокада РААС с применением АРА II ингибиторов АПФ или алискирена (ингибитор ренина) ассоциирована с повышенным риском развития артериальной гипотензии обморока гиперкалиемии и нарушений функции почек (в том числе острой почечной недостаточности) по сравнению с монотерапией. Необходим регулярный контроль АД функции почек и содержания электролитов в плазме крови у пациентов принимающих одновременно препарат Гидрохлоротиазид + Лозартан и другие лекарственные средства влияющие на РААС. Одновременное применение АРА II с препаратами содержащими алискирен противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/173 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.