Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам или к какому-либо из вспомогательных веществ. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Терапия препарата требует тщательного контроля со стороны персонала обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами. Бесконтрольный перевод пациентов с одного препарата такролимуса на другой (включая переход с обычных капсул на пролонгированные капсулы) является небезопасным. Это может привести к отторжению трансплантата или повышению частоты побочных эффектов включая гипо- или гипериммуносупрессию вследствие возникновения клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенту следует принимать одну из лекарственных форм такролимуса с соблюдением рекомендованного режима дозирования. Изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под контролем специалиста в области трансплантологии. После перевода необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации такролимуса в крови и корректировать дозу лекарственного средства для поддержания системной экспозиции такролимуса на адекватном уровне. При пропуске приема капсул Такролимуса необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя. Первоначальные дозы представленные ниже следует рассматривать только в качестве рекомендаций. В начальном послеоперационном периоде Такролимус обычно применяют в сочетании с другими иммунодепрессантами. Доза может варьировать в зависимости от режима иммуносупрессивной терапии. Выбор дозы препарата должен основываться прежде всего на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости препарата а также на данных мониторинга концентрации такролимуса в крови. При появлении клинических признаков отторжения следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции режима иммуносупрессивной терапии. В большинстве случаев Такролимус в виде капсул назначается перорально. Детям до 3-х лет препарат следует принимать предварительно вскрыв капсулу и смешав ее содержимое с водой. При необходимости содержимое капсул можно смешать с водой и ввести через назогастральный зонд. Суточную дозу препарата разделяют на 2 приема (утром и вечером) равными дозами. Капсулы следует принимать немедленно после их извлечения из блистера. Капсулы запивают жидкостью предпочтительно водой. Для достижения максимальной абсорбции капсулы рекомендуется принимать на пустой желудок за 1 час или через 2-3 часа после приема пищи. Для профилактики отторжения трансплантата состояние иммуносупрессии необходимо поддерживать постоянно следовательно продолжительность терапии не ограничена. Трансплантация печени Профилактика отторжения трансплантата Взрослые Пероральную терапию капсулами Такролимус необходимо начинать с дозы 010-020 мг/кг/сутки разделив на два приема (например утром и вечером). Если состояние пациента позволяет принимать капсулы внутрь применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь то необходимо начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 001-005 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дети Начальную дозу 030 мг/кг/сутки препарата следует разделить на два приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет ему принимать лекарства внутрь следует начать внутривенную терапию в форме раствора для инфузий в дозе 005 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Поддерживающая терапия Взрослые и дети В посттрансплантационном периоде дозы препарата обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии оставив Такролимус в качестве монотерапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса может потребоваться коррекция дозы. Лечение отторжения Взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов". Трансплантация почки Профилактика отторжения Взрослые Пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 020-030 мг/кг/сутки разделив её на два приема (например утром и вечером). Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь необходимо начать внутривенную терапию с дозы 005-010 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дети Начальную дозу 030 мг/кг/сутки препарата Такролимус следует разделить на два приема (например утром и вечером). Если клиническое состояние больного не позволяет ему принимать препарат внутрь следует начать внутривенную терапию с дозы 0075-0100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов. Поддерживающая терапия Взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить сопутствующие иммунодепрессанты оставив Такролимус в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшение состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса может потребоваться коррекция дозы. Лечение реакции отторжения Взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение более высоких доз препарата в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности может потребоваться снижение дозы препарата. При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус рекомендуются такие же начальные дозы как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов". Трансплантация сердца Профилактика отторжения Взрослые Такролимус может применяться в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию капсулами необходимо начинать с дозы 0075 мг/кг/сутки разделенной на два приема (например утром и вечером) в течение 5 дней после операции как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь необходимо начать внутривенную терапию с дозы 001-002 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует альтернативный подход при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами или сиролимусом и глюкокортикостероидами. Дети После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами так и самостоятельно. В тех случаях когда индукция антителами не проводится и такролимус вводится внутривенно рекомендуемая начальная доза составляет 003-005 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная пероральная доза должна составлять 030 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Вслед за индукцией антителами пероральный прием капсул следует начинать с дозы 010-030 мг/кг/сут разделенной на два приема (например утром и вечером). Поддерживающая терапия Взрослые и дети В ходе поддерживающей терапии дозы препарата обычно снижают. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса при этом возникнет потребность в коррекции дозы препарата. Лечение реакции отторжения Взрослые и дети Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При переводе пациентов на терапию капсулами Такролимус исходную суточную дозу для взрослых - 015 мг/кг/сут для детей - 02-03 мг/кг/сут следует разделить на два приема (например утром и вечером). Информации о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус приводится в конце раздела "Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов". Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов Рекомендации по дозированию препарата Такролимус для пациентов после аллотрансплантации легкого поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований. После трансплантации легкого Такролимус используется в начальной дозе 010-015 мг/кг/сут. После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 020 мг/кг/сут. После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 03 мг/кг/сут. Коррекция дозы препарата у особых популяций пациентов Пациенты с печеночной недостаточностью Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин. Пациенты с почечной недостаточностью Так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от почечной функции коррекции дозы не требуется. Однако в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови клиренс креатинина и уровень диуреза). Дети Для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы которые в 15-2 раза выше чем дозы для взрослых. Пожилые пациенты В настоящее время отсутствуют свидетельства необходимости корректировать дозу препарата для пожилых пациентов. Перевод с циклоспорина на лечение препаратом Такролимус Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию такролимусом. Лечение капсулами Такролимус следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Такролимус следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови больного. Практика показывает что Такролимус назначают через 12-24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентраций циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина. Рекомендации по мониторингу терапевтической концентрации такролимуса в крови Выбор дозы препарата Такролимус основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного больного. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови опубликованных в литературе с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки. В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема препарата непосредственно до приема следующей дозы. Частота определения концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Так как такролимус является препаратом с низким значением клиренса после корректировки дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Минимальную концентрацию такролимуса в крови также необходимо контролировать после изменения дозы препарата Такролимус режима иммуносупрессии или после совместного применения с лекарственными средствами оказывающими влияние на концентрацию такролимуса в цельной крови. Результаты клинических исследований свидетельствуют о том что лечение капсулами Такролимус является наиболее успешным в тех случаях когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови важно оценивать клиническое состояние пациента. В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени почки и сердца концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных средств, применяемых одновременно после трансплантации, профиль нежелательных яв-лений иммунодепрессантов точно установить сложно. Многие из нежелательных реакций, представленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Пероральный прием ассоциируется с меньшим риском нежелательных реакций по сравнению с внутривенным введением такролимуса. В рамках каждой частотной группы нежелательные явления представлены в порядке убывающей серьезности. Нежелательные явления, классифицированные по органам и системам, перечислены ниже в порядке убывающей частоты выявления: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от > 1/1000 до < 1/100), редко (от > 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты которых данных недостаточно). Со стороны сердца: часто: ишемические коронарные расстройства, тахикардия; нечасто: желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кар-диомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, учащенное сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушения ритма и частоты сердечных сокращений и пульса; редко: перикардиальный выпот; очень редко: патологические изменения на эхокардиограмме, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). Со стороны сосудов: очень часто: артериальная гипертензия; часто: кровотечение, тромбоэмболические и ишемические осложнения, нарушение периферического кровообращения, сосудистая гипотензия; нечасто: инфаркт, тромбоз глубоких вен конечностей, шок. Со стороны крови и лимфатической системы: часто: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита, отклонения в анализе эритроцитов; нечасто: коагулопатии, отклонения в показателях коагулограммы, панцитопения, нейтропения; редко: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипотромбинемия. Со стороны нервной системы: очень часто: тремор, головная боль; часто: судороги, нарушения сознания, парестезии и дизестезии, периферические невропатии, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто: кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, паралич и парез, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия; редко: повышение мышечного тонуса; очень редко: миастения. Со стороны органа зрения: часто: нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз, нарушения зрения; нечасто: катаракта; редко: слепота. Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто: шум (звон) в ушах; нечасто: снижение слуха; редко: нейросенсорная глухота; очень редко: нарушения слуха. Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто: дыхательная недостаточность, расстройства со стороны дыхательных путей, астма; редко: острый респираторный дистресс-синдром. Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея, тошнота; часто: воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запоры, метеоризм, чувства вздутия и распирания в животе, жидкий стул, симптомы нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта; нечасто: паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение уровня амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко: субилеус, панкреатические псевдокисты. Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто: нарушение почечной функции; часто: почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто: анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко: нефропатия, геморрагический цистит. Со стороны кожи и подкожных тканей: часто: зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз; нечасто: дерматит, фотосенсибилизация; редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко: синдром Стивенса-Джонсона. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто: артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто: суставные расстройства. Со стороны эндокринной системы: редко: гирсутизм. Со стороны обмена веществ и питания: очень часто: гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто: гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, электролитные нарушения; нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия. Со стороны иммунной системы: у пациентов, принимавших такролимус, наблюдались аллергические и анафилактические реакции. Инфекционные и паразитарные заболевания: на фоне терапии такролимусом, как и другими иммунодепрессантами, повышается риск локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение ранее диагностированных инфекционных заболеваний. Случаи нефропатии, ассоциированной с ВК-вирусом, а также прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, наблюдались на фоне иммуносупрессивной терапии, включая терапию такролимусом. Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто: первичная дисфункция трансплантата. В практике наблюдались ошибки в применении препаратов такролимуса, включающие не¬обоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекар¬ственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую, а также зарегистрированы связанные с ними случаи отторжения трансплантата (по имеющимся данным частота не может быть оценена). Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, имеют более высокий риск возникновения злокачественных опухолей. При применении такролимуса отмечено возникновение как доброкачественных, так и злокачественных новообразований, в том числе вирус Эпштейна-Барр (EBV) - ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи. Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто: астения, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение ак-тивности щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушения восприятия температуры тела; нечасто: полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушения вос-приятия температуры окружающей среды, ощущение сдавливания в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела; редко: жажда, потеря равновесия (падения), ощущение скованности в грудной клетке, затруднения движения, язва; очень редко: увеличение массы жировой ткани. Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто: повышение уровня печеночных ферментов, нарушения функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз и желтуха, поражение клеток печени и гепатит, холангит; редко: тромбоз печеночной артерии, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко: печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков. Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто: дисменорея и маточное кровотечение. Нарушения психики: очень часто: бессонница; часто: тревожность, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, аффективные расстройства, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства; нечасто: психотические расстройства.