Повышенная чувствительность к бевацизумабу или к любому другому компоненту препарата, препаратам на основе клеток яичников китайского хомячка или к другим рекомбинантным человеческим или приближенным к человеческим антителам.

Беременность и период кормления грудью.

Детский возраст до 18 лет, почечная и печеночная недостаточность (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

При артериальной тромбоэмболии в анамнезе; сахарном диабете; возрасте старше 65 лет; врожденном геморрагическом диатезе и приобретенной коагулопатии; при приеме антикоагулянтов для лечения тромбоэмболии до начала терапии бевацизумабом; клинически значимом сердечно-сосудистом заболевании (ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность в анамнезе); артериальной гипертензии; венозной тромбоэмболии; заживлении ран; кровотечении/кровохарканьи; желудочно-ки- шечной перфорации в анамнезе; синдроме задней обратимой энцефалопатии; нейтропении; протеинурии.

Препарат Авегра® БИОКАД вводят только внутривенно капельно; вводить препарат внутривенно струйно нельзя!

Препарат Авегра® БИОКАД не предназначен для интравитреального введения. Препарат Авегра® БИОКАД фармацевтически несовместим с растворами декстрозы.

Необходимое количество препарата Авегра® БИОКАД разводят до требуемого объема 0,9% раствором натрия хлорида с соблюдением правил асептики. Концентрация бевацизумаба в приготовленном растворе должна находиться в пределах 1,4–16,5 мг/мл.

Начальную дозу препарата вводят в течение 90 минут в виде внутривенной инфузии. Если первая инфузия хорошо переносится, то вторую инфузию можно проводить в течение 60 минут. Если инфузия в течение 60 минут хорошо переносится, то все последующие инфузии можно проводить в течение 30 минут.

Не рекомендуется снижать дозу препарата Авегра® БИОКАД из-за нежелательных явлений. В случае необходимости, лечение препаратом Авегра® БИОКАД следует полностью или временно прекратить.

Стандартный режим дозирования

Метастатический колоректальный рак :

В качестве первой линии терапии: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Рекомендуется проводить терапию препаратом Авегра® БИОКАД до появления признаков прогрессирования заболевания или до неприемлемой токсичности.

В качестве второй линии терапии: пациенты, ранее получавшие терапию препаратом Авегра® БИОКАД, после первого прогрессирования заболевания могут продолжить лечение препаратом Авегра® БИОКАД при условии изменения режима химиотерапии:

• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, включавшей препарат Авегра® БИОКАД: 5 мг/кг один раз в 2 недели или 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно;
• при прогрессировании заболевания после терапии первой линии, не включавшей препарат Авегра® БИОКАД: 10 мг/кг один раз в 2 недели или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

Местно-рецидивирующий или метастатический рак молочной железы (РМЖ) :

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Распространенный неоперабельный, метастатический или рецидивирующий неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого

Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого в комбинации с химиотерапией на основе препаратов платины

Препарат Авегра® БИОКАД назначается дополнительно к химиотерапии на Препарат Авегра® БИОКАД назначается дополнительно к химиотерапии на основе препаратов платины (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии. При появлении признаков прогрессиро- вания заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Рекомендуемые дозы:

• 7,5 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе цисплатина;
• 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к химиотерапии на основе карбоплатина.

Первая линия терапии немелкоклеточного рака лёгкого с активирующими мутациями в гене EGFR в комбинации с эрлотинибом

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к терапии эрлотинибом.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить. Информацию о выборе пациентов и дозах см. в полной инструкции по медицинскому применению на эрлотиниб.

Распространенный и/или метастатический почечно-клеточный рак :

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Глиобластома (глиома IV степени злокачественности по классификации ВОЗ) : При впервые диагностированном заболевании:

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с лучевой терапией и темозоломи- дом, в течение 6 недель. После 4-недельного перерыва введение препарата Авегра® БИОКАД возобновляют в дозе 10 мг/кг один раз в 2 недели в комбинации с темозоломидом. Темозоломид назначают 4-хнедельными циклами, продолжительность терапии темозоломидом – до 6 циклов.

Далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии в дозе 15 мг/кг один раз в 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании: 10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии, длительно.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Эпителиальный рак яичника, маточной трубы и первичный рак брюшины :

В качестве первой линии терапии:

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии дополнительно к карбоплатину и паклитакселу (максимальная продолжительность химиотерапии 6 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии. Общая продолжительность терапии препаратом Авегра® БИОКАД – 15 месяцев.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

При рецидивирующем заболевании:

чувствительном к препаратам платины:

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с карбоплатином и гемцитабином (6–10 циклов), далее введение препарата Авегра® БИОКАД продолжается в виде монотерапии.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

резистентном к препаратам платины:

10 мг/кг один раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с одним из следующих препаратов: паклитакселом, топотеканом (при «еженедельном» режиме введения топотекана – то есть в 1, 8 и 15-й дни каждые 4 недели) или пегилированным липосомальным доксорубицином или 15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с топотеканом, применяемым ежедневно в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Персистирующий, рецидивирующий или метастатический рак шейки матки

15 мг/кг один раз в 3 недели в виде внутривенной инфузии в комбинации с химиотерапевтическими режимами: паклитаксел и цисплатин или паклитаксел и топотекан.

При появлении признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности терапию препаратом Авегра® БИОКАД следует прекратить.

Применение у особых групп пациентов

Дети и подростки

Безопасность и эффективность препарата Авегра® БИОКАД у детей и подростков не установлена. Препарат Бевацизумаб противопоказан детям до 18 лет. В публикациях описаны наблюдавшиеся у получавших бевацизумаб пациентов в возрасте до 18 лет случаи остеонекроза различной локализации кроме остеонекроза челюсти.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Коррекции дозы у пациентов в возрасте старше 65 лет не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Безопасность и эффективность бевацизумаба у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Наиболее серьезные побочные действия: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровоизлияния, включая легочные кровотечения/кровохарканье (чаще встречаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого), артериальная тромбоэмболия.

У пациентов, получавших бевацизумаб, наиболее часто наблюдались: повышение артериального давления, слабость или астения, диарея и боль в животе.

Повышение артериального давления и развитие протеинурии, вероятно, имеет дозозависимый характер.

Ниже представлены побочные реакции всех степеней тяжести по классификации Национального института рака (NCI-CTC), встречавшиеся у пациентов, получавших бевацизумаб в комбинации с различными химиотерапевтическими режимами по всем показаниям.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень часто (≥10%), часто (≥1% - менее 10%), нечасто (≥0,1% - менее 1%), редко (≥0,01% - менее 0,1%) и очень редко (менее 0,01 %), частота неизвестна.

Нежелательные реакции отнесены к определенной категории в соответствии с наибольшей частотой возникновения. В рамках одной категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности. Некоторые из перечисленных нежелательных реакций часто наблюдаются при химиотерапии, однако бевацизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами может усиливать проявления этих реакций. Примеры включают ладонно-подошвенный синдром при терапии капецитабином или пегилированным липосомальным доксорубицином, периферическую сенсорную нейропатию при терапии паклитакселом или оксалиплатином, поражение ногтей или алопецию при терапии паклитакселом.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто – фебрильная нейтропения, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения; часто – анемия, лимфоцитопения.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия, головная боль, дизартрия; часто – инсульт, синкопе, сонливость.

Нарушения со стороны органа зрения: очень часто – нарушение зрения, повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сердца: часто – хроническая сердечная недостаточность, суправентрикулярная тахикардия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – повышение артериального давления, венозная эмболия; часто – артериальная тромбоэмболия, тромбоз глубоких вен, кровотечение, в том числе легочное, внутричерепное, со стороны слизистой оболочки и кожи, ЖКТ и из опухоли.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто – одышка, носовое кровотечение, ринит; часто – легочное кровотечение, кровохарканье, тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА), гипоксия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – анорексия, диарея, тошнота, рвота, боль в животе, запор, стоматит, ректальное кровотечение; часто – перфорация желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, в том числе обтурационная, свищи между влагалищем и прямой кишкой (наиболее часто встречающийся вариант свищей между влагалищем и ЖКТ), гастроинтестинальные расстройства, боль в прямой кишке.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна – перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто – осложнения заживления ран, эксфолиативный дерматит, сухость кожи, изменение цвета кожи; часто – ладонно-подошвенный синдром, воспаление подкожно-жиро- вой клетчатки.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто – артралгия; часто – свищи, мышечная слабость, миалгия, боль в спине. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто – протеинурия; часто – инфекция мочевыводящих путей.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто – недостаточность функции яичников (аменорея продолжительностью 3 мес. и более (концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 30 мМЕ/мл при отрицательном тесте на беременность с определением бета хорионического гонадотропина человека β -ХГЧ) в сыворотке), часто – боль в малом тазу.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто – боли, в том числе в месте введения препарата, астения, повышенная усталость, пирексия, воспаление слизистых оболочек различной локализации, снижение массы тела, паронихия; часто – летаргия, заторможенность, сепсис, абсцесс, целлюлит, присоединение вторичных инфекций, дегидратация.

Лабораторные и инструментальные данные: гипергликемия, гипокалиемия, гипонатриемия, увеличение протромбинового времени, увеличение международного нормализованного отношения (МНО).

Пострегистрационный опыт применения бевацизумаба

Нарушения со стороны нервной системы: редко – синдром задней обратимой энцефалопатии; очень редко – гипертензивная энцефалопатия. Нарушения со стороны сосудов: частота неизвестна – тромботическая микроангиопатия почек, клинически проявляющаяся протеинурией.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто – дисфония; частота неизвестна – перфорация носовой перегородки, легочная гипертензия.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: частота неизвестна – гастроинтестинальная язва.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частота неизвестна - перфорация желчного пузыря.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: частота неизвестна – остеонекроз челюсти (в основном у пациентов, получавших сопутствующую терапию бисфосфонатами или получавших терапию бисфосфонатами ранее), остеонекроз другой локализации (не нижнечелюстной).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко – некротизирующий фасциит, как правило, на фоне нарушения заживления ран, перфорации желудочно-кишечного тракта или образования фистулы; частота неизвестна- реакции гиперчувствительности, инфузионные реакции, со следующими возможными одновременными проявлениями: одышка/затруднение дыхания, «приливы»/покраснение/сыпь, снижение или повышение артериального давления, снижение насыщения кислородом, боль в груди, озноб и тошнота/рвота.

Врожденные, наследственные и генетические нарушения: случаи аномалий развития плода наблюдались у женщин, получавших бевацизумаб в монотерапии или в комбинации с известными эмбриотоксичными химиотерапевтическими препаратами.