Афинитор, 2 мг, таблетки диспергируемые, 30 шт. в Мытищах

Original

По рецепту

Форма выпуска

Таблетки

Таблетки диспергируемые

Дозировка

2 мг

Фасовка

30 шт.

По рецепту

Действующее вещество

Эверолимус

Производитель

Novartis , Швейцария

Действующее вещество

Эверолимус

Производитель

Novartis , Швейцария

Инструкция Афинитор

Торговое название
Афинитор
Дозировка или размер
2 мг
Условия отпуска
По рецепту
Производитель
Novartis
Срок годности
3 года
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C

Механизм действия Эверолимус является избирательным ингибитором серин-треониновой киназы mTOR (мишень рапамицина млекопитающих), специфически воздействующим на комплекс mTORCl, сигнал-преобразующей mTOR-киназы и регуляторного raptor-протеина (regulatory associated protein of mTOR). Эверолимус проявляет свою активность за счет высоко аффинного взаимодействия с внутриклеточным рецепторным белком FKBP12. Комплекс ЕКВР12-эверолимус связывается с mTORCl, ингибируя его способность к передаче сигналов. mTOR является ключевой серин-треониновой киназой, играющей центральную роль в регуляции клеточного роста, пролиферации и выживаемости. Регуляция сигнального пути mTORCl является сложным процессом, зависящим от митогенов, факторов роста, энергетической составляющей и питательных веществ. Комплекс mTORCl является важнейшим регулятором синтеза белка в дистальной части Р13К/АКТ-зависимого каскада, регуляция которого нарушена в большинстве злокачественных опухолей человека, а также при генетических заболеваниях, таких как туберозный склероз (ТС). Сигнальная функция mTORCl реализуется через модулирование фосфорилирования дистальных эффекторов, из которых наиболее полно охарактеризованы регуляторы трансляции: киназа рибосомального белка S6 (S6K1) и фактор инициации эукариотных клеток, 4Е-связывающий белок (4Е-ВР1). Нарушение функции S6K1 и 4Е-ВР1 вследствие ингибирования mTORCl нарушает трансляцию кодируемых мРНК основных белков, участвующих в регуляции клеточного цикла, гликолиза и адаптации клеток к низкому уровню кислорода (гипоксии). Это подавляет рост опухоли и экспрессию индуцируемых гипоксией факторов (например, транскрипционного фактора HIF-1). Последнее приводит к уменьшению экспрессии факторов, обеспечивающих усиление процессов ангиогенеза (например, сосудистого эндотелиального фактора роста, VEGF) во множественных опухолях, таких как почечноклеточный рак и ангиомиолипома. Сигнальная передача через mTORCl регулируется генами-супрессорами опухолевого роста: генами туберозного склероза 1 и 2 (TSC1, TSC2). Отсутствие или инактивация TSC1 или TSC2 приводит к повышению уровня RHEB-GTP (гуанозинтрифосфат-связывающий белок, ГТФ-связывающий белок), относящегося к Ras семейству ГТФаз, который взаимодействует с комплексом mTORCl, вызывая его активацию. Активация mTORCl приводит к нисходяще-направленному киназному сигнальному каскаду, в том числе активации S6K1. Субстрат mTORCl, S6K1, фосфорилирует рецептор эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецептора. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. Соответственно центральному регуляторному действию комплекса mTORCl, эверолимус уменьшает пролиферацию клеток, гликолиз и ангиогенез в солидных опухолях in vivo, таким образом реализуя два независимых пути подавления роста опухоли: прямая противоопухолевая активность и ингибирование стромальной составляющей опухоли. При ТС, генетически обусловленном заболевании, инактивирующие мутации генов TSC1 или TSC2 приводят к образованию гамартом различной локализации, в том числе способствуя возникновению судорог и эпилептогенезу. mTOR регулирует синтез протеинов, а также координирует множественные нижележащие клеточные функции, которые могут влиять на нейрональную возбудимость и способствовать эпилептогенезу. Гиперактивация mTOR приводит к нейрональной дисплазии, аномальному образованию аксонов и дендритов, увеличению возбуждающих синаптических передач, уменьшению миелинизации и повреждению кортикальных структур, вызывая аномалии развития и функционирования нейронов. В доклинических исследованиях у моделей дисрегуляции mTOR головного мозга продемонстрирована способность ингибиторов mTOR, таких как эверолимус, улучшать выживаемость, способствовать подавлению судорог, предотвращать возникновение новых судорожных приступов, а также предотвращать преждевременный летальный исход. В целом эверолимус высокоактивен при данной модели ТС; эффективность по-видимому обусловлена влиянием на ингибирование mTORCl. У пациентов с субэпендимальными гигантоклеточными астроцитомами (СЭГА), ассоциированными с ТС, после 6 месяцев лечения эверолимусом отмечалось статистически значимое уменьшение объема опухоли, при этом у 75% пациентов объем опухоли сократился не менее чем на 30%, а у 32% пациентов - не менее чем на 50%. При этом новых очагов, усиления гидроцефалии, признаков повышения внутричерепного давления и необходимости в хирургическом лечении СЭГА не возникло. Продолжительное наблюдение за пациентами с СЭГА, ассоциированными с ТС, подтвердили устойчивую эффективность эверолимуса. Фармакодинамика После ежедневного применения эверолимуса внутрь в дозе 5 мг или 10 мг отмечалась умеренная зависимость уменьшения фосфорилирования белка 4Е-ВР1 опухолевой ткани от средней минимальной концентрации (Cmin) эверолимуса в крови в равновесном состоянии. Дополнительные данные свидетельствуют о том, что уменьшение фосфорилирования киназы S6 крайне чувствительно к ингибированию mTOR эверолимусом. Ингибирование фосфорилирования elF-4G было полным при всех значениях Cmin после ежедневного применения эверолимуса в дозе 10 мг. У пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, увеличение Cmin в 2 раза ведет к уменьшению объема опухоли на 13%. У пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС, анализ условной логистической регрессии по данным основной фазы клинического исследования показал, что увеличение Cmin, нормализированной по времени (TN-Cmm), в 2 раза приводит к увеличению шансов развития судорожного ответа в 2,172 раза в диапазоне TN-Cmin 0,97 -16,40 нг/мг, при этом значимым фактором являлась исходная частота возникновения судорог. Указанный вывод соответствует результатам линейной регрессионной модели (предсказанные значения логарифма абсолютной частоты судорог в поддерживающем периоде основной фазы), данные которой указывают на статистически значимое уменьшение абсолютной частоты возникновения судорог на 28% при двукратном увеличении TN-Cmin эверолимуса. Для определения предсказанной абсолютной частоты судорог при помощи линейной регрессионной модели значимыми факторами являлись как исходная частота судорог, так и TN-Cmin.

• Субэпендимальные гигантоклеточные астроцитомы, ассоциированные с туберозным склерозом, при невозможности выполнения хирургической резекции опухоли. • В качестве адъювантной терапии при рефрактерной эпилепсии, ассоциированной с туберозным склерозом, у пациентов в возрасте старше 2 лет.

Повышенная чувствительность к эверолимусу, другим производным рапамицина или любому из вспомогательных веществ препарата. • Нарушение функции печени (класс А, В, С по классификации Чайлд-Пью) у пациентов до 18 лет с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС. • Беременность и период грудного вскармливания. • Эффективность и безопасность применения препарата у детей до 1 года с СЭГА, ассоциированными с ТС, и у детей до 2 лет с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС, не установлена, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендовано. • Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или ингибиторами Р-гликопротеина (Р-ГП-насоса). • Следует избегать одновременного применения эверолимуса с мощными индукторами изофермента CYP3A4 и/или индукторами Р-ГП-насоса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Применение при беременности и в период грудного вскармливания Беременность Сводная характеристика рисков Нет данных о применении препарата Афиниторк у беременных женщин. Потенциальный риск для человека не известен. В исследованиях у животных выявлена репродуктивная токсичность, включая эмбрио- и фетотоксичность. Препарат Афинитор* противопоказан к применению во время беременности. Доклинические исследования При применении эверолимуса внутрь у самок крыс в дозе >0,1 мг/кг (приблизительно 4% от суточной AUC у пациентов, принимающих препарат в дозе 10 мг/сут) увеличивалась частота преимплантационных потерь. Эверолимус проходит через гематоплацентарный барьер и оказывает токсическое действие на оплодотворенную яйцеклетку. У крыс эверолимус проявлял эмбрио- и фетотоксичность при системной экспозиции ниже терапевтической, что приводило к увеличению смертности или уменьшению массы тела плода. Частота возникновения вариантов развития скелета и скелетных мальформаций (например, расщелина грудной клетки) увеличивалась при применении эверолимуса в дозах 0,3 и 0,9 мг/кг. У кроликов эмбриотоксичность проявлялась увеличением частоты поздней резорбции плода при применении эверолимуса в дозе 0,8 мг/кг (9,6 мг/м2), что приблизительно в 1,6 раз выше суточной дозы 10 мг для взрослых при применении по показанию СЭГА, и в 1,3 раз выше средней дозы, применяемой при ТС и рефрактерной эпилепсии, рассчитанной по площади поверхности тела. Не выявлено побочных действий на эмбрион и плод при применении эверолимуса у самцов крыс. Исследования у человека Описаны случаи воздействия эверолимуса на плод во время беременности в результате приема препарата как матерью, так и отцом (беременность у женщины, являвшейся партнером пациента, принимавшего эверолимус). Сообщений о возникновении пороков развития плода не зарегистрировано. В некоторых случаях беременность протекала без осложнений и закончилась родами здоровым плодом без какой-либо патологии. Лактация Сводная характеристика рисков Не известно проникает ли эверолимус в грудное молоко человека. Не зарегистрировано случаев воздействия эверолимуса на ребенка в период грудного вскармливания у человека. В доклинических исследованиях эверолимус и/или его метаболиты легко и быстро проникали в молоко крыс в концентрации, в 3,5 раза превосходящей концентрацию в плазме крови матери. Женщинам, получающим эверолимус, не следует кормить грудью во время терапии и спустя 2 недели после приема последней дозы. Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом Контрацепция Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом следует проинформировать, что в исследованиях у животных было выявлено неблагоприятное влияние эверолимуса на развивающийся плод. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом, ведущим активную половую жизнь, необходимо применять надежные способы контрацепции (при правильном и длительном применении которых частота наступления беременности составляет <1%) во время терапии препаратом и минимум в течение 8 недель после ее завершения. Пациентам мужского пола, принимающим эверолимус, не следует отказываться от попыток зачатия. Фертильность Доклинические исследования В исследованиях у животных фертильность самок не изменялась, однако были зарегистрированы случаи преимплантационных потерь. У самцов крыс наблюдались морфологические изменения в яичках при применении эверолимуса в дозе 0.5 мг/кг и выше, а также снижение подвижности и уменьшение количества сперматозоидов и активности тестостерона при применении дозы 5 мг/кг, что соответствует терапевтической концентрации (52 нг*ч /мл и 414 нг*ч /мл соответственно в сравнении с терапевтической концентрацией 560 нг*ч /мл при применении препарата у человека в дозе 10 мг/сут) и приводит к снижению фертильности у самцов. Имеются данные об обратимости данного эффекта. Исследования у человека Терапия препаратом Афиниторк может отрицательно сказаться на фертильности у пациентов мужского и женского пола. У пациенток, принимавших эверолимус, отмечались нерегулярный менструальный цикл, вторичная аменорея и нарушение баланса лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). У пациентов мужского пола на фоне применения эверолимуса отмечалось повышение активности ФСГ и ЛГ, снижение активности тестостерона, азооспермия.

1 диспергируемая таблетка содержит: действующее вещество - эверолимус 2,00 мг. вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол, лактозы моногидрат, гипромеллоза (тип 2910), маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный.

Лечение препаратом Афинитор* следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами или лечения пациентов с ТС. Препарат Афиниторх следует принимать внутрь один раз в день ежедневно в одно и то же время (предпочтительно утром) постоянно натощак или постоянно после приема небольшого количества пищи, не содержащей жира. Препарат Афиниторх в форме диспергируемых таблеток предназначен только для лечения пациентов с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС, в сочетании с контролем концентрации эверолимуса в крови. Диспергируемые таблетки быстро растворяются в воде с образованием суспензии, которую можно принимать внутрь с помощью шприца для приема суспензий или маленького стаканчика. Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность без признаков непереносимой токсичности. Препарат Афинитор4 в форме диспергируемых таблеток предназначен для приготовления суспензии, не следует проглатывать таблетки целиком, разжевывать или измельчать. Суспензию можно приготовить в шприце для суспензий или маленьком стаканчике. Следует обеспечить прием полной приготовленной дозы препарата. Суспензию следует принимать непосредственно после приготовления. Приготовленную суспензию следует утилизировать в том случае, если она не была принята в течение 60 мин. Для приготовления суспензии следует использовать только воду (см. инструкцию по применению). Смена лекарственной формы препарата Афинитор® Нельзя комбинировать разные лекарственные формы препарата (таблетки и диспергируемые таблетки) для достижения необходимой дозы. Следует всегда использовать одну и ту же лекарственную форму в соответствии с показанием к применению. При смене лекарственной формы (только для пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС) следует подбирать дозу препарата, максимально близкую к применяемой ранее. Следует проконтролировать концентрацию эверолимуса приблизительно через 1 или 2 недели после смены лекарственной формы. Пропуск дозы В случае пропуска приема очередной дозы препарата, ее можно принять в течение 6 часов после запланированного времени, по истечении 6 часов после запланированного времени дозу следует пропустить. На следующий день дозу препарата следует принять в запланированное время. Недопустим прием двойной дозы препарата с целью восполнения пропущенной. Дозу препарата Афинитор* для лечения пациентов с СЭГА и рефрактерной эпилепсией, ассоциированными с ТС, определяют исходя из площади поверхности тела (BSA, м2), рассчитанной по формуле Дюбуа. Начальная доза препарата Лфинитор® и целевая Стт эверолимуса в крови у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС Рекомендуемая начальная доза препарата Афинитор® для лечения пациентов с СЭГА составляет 4,5 мг/м2, округленная до ближайшей дозировки препарата Афинитор®. Таблетки препарата Афинитор® различных дозировок одной лекарственной формы (таблетки или диспергируемые таблетки) можно комбинировать для получения необходимой дозы, однако комбинировать разные лекарственные формы препарата Афинитор* с этой целью нельзя. Дозу корректируют для достижения целевой Cmm эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл. Начальная доза препарата Афинитор* и целевая Cmin эверолимуса в крови у пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС Рекомендованные начальные дозы препарата у пациентов данной категории указаны в таблице 1. Рекомендуемую начальную дозу препарата следует округлять до ближайшей дозировки диспергируемых таблеток. Для получения необходимой дозы можно комбинировать различные дозировки диспергируемых таблеток препарата Афинитор®. Дозу корректируют для достижения целевой Cmin эверолимуса в крови в диапазоне 5-15 нг/мл. Подробнее о подборе доз читайте в инструкции к препарату.

При применении препарата наиболее частыми НЛР (частота >10%, по мере убывания частоты встречаемости) являлись: стоматит, назофарингит, диарея, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей, рвота, кашель, головная боль, аменорея, угревая сыпь, кожная сыпь, нерегулярный менструальный цикл, пневмония, синусит, инфекции мочевыводящих путей, повышенная утомляемость, гиперхолестеринемия, ухудшение аппетита. Наиболее частыми НЛР 3-4 степени тяжести (частота >1%) являлись: стоматит, пневмония, аменорея, нейтропения, лихорадка, воспаление подкожной жировой клетчатки. Ниже представлены НЛР, возникавшие при применении препарата Афинитор* с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения. НЛР сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов McdDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто - назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, синусит, фарингит; часто - средний отит, воспаление подкожной клетчатки, стрептококковый фарингит, гастроэнтерит вирусной этиологии, гингивит; нечасто - опоясывающий лишай, сепсис, бронхит вирусной этиологии. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения. Нарушения со стороны иммунной системы: часто - реакции гиперчувствительности. Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - ухудшение аппетита, гиперхолестеринемия; часто - гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипергликемия. Нарушения психики: часто - бессонница, агрессивность, раздражительность. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - изменение восприятия вкуса. Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - лимфедема. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто - кашель; часто - носовое кровотечение, пневмонит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - стоматит (включая очень часто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, афтозная язва; часто - изъязвление слизистой оболочки губ и языка; нечасто - боль в деснах, глоссит), диарея, рвота; часто - запор, тошнота, боль в животе, метеоризм, боль в полости рта, гастрит. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь (включая очень часто - сыпь; часто - эритематозная сыпь, эритема; нечасто - генерализованная сыпь, эритема, макуло-папуллезная сыпь, макулезная сыпь), акне; часто - сухость кожи, акнеформный дерматит; нечасто - ангионевротический отек. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: очень часто - аменорея*, нерегулярный менструальный цикл*; часто - меноррагия, киста яичника, влагалищное кровотечение; нечасто - опсоменорея*. * - у пациенток в возрасте от 10 до 55 лет, получавших терапию препаратом во время клинических исследований. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - лихорадка, повышенная утомляемость. Лабораторные и инструментальные данные: часто - повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), повышение концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови; нечасто - повышение активности ФСГ в крови. Отклонения лабораторных и инструментальных показателей, отмечавшиеся с частотой >1/10 (по мере убывания частоты встречаемости) Гематологические: увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение абсолютного количества нейтрофилов, снижение концентрации гемоглобина, лейкопения, тромбоцитопения, лимфопения. Биохимические: гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности щелочной фосфатазы (ЩФ), повышение активности АЛТ, повышение активности ACT, гиперхолестеринемия, повышение концентрации глюкозы в плазме крови натощак. Большинство из вышеуказанных НЛР были легкой (1-й) или средней (2-й) степени тяжести. Тяжелые (3-4 степени) отклонения включали: - гематологические: часто - снижение абсолютного количества нейтрофилов, увеличение частичного тромбопластинового времени, снижение концентрации гемоглобина; нечасто -лимфопения, тромбоцитопения, лейкопения; - биохимические: часто - гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, повышение активности ЩФ, повышение активности ACT и АЛТ; нечасто - гиперхолестеринемия, повышение концентрации глюкозы крови натощак. Описание отдельных НЛР по данным клинических исследований и при применении эверолимуса в клинической практике в пострегистрационном периоде Отмечались случаи обострения вирусного гепатита В, включая случаи с летальным исходом. Обострение инфекций является ожидаемым явлением в периоды иммуносупрессии. Отмечались случаи почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом) и протеинурии. Рекомендуется контролировать функцию почек. Отмечались случаи аменореи (включая вторичную аменорею). Отмечались случаи развития пневмоцистной пневмонии (вызванной Pneumocystis jirovecii), некоторые с летальным исходом. Отмечались случаи развития ангионевротического отека как при одновременном применении с ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), так и при изолированном применении эверолимуса. Побочные эффекты в возрасте младше 18 лет Безопасность и эффективность препарата Афинитор* у детей оценивалась в 2 клинических исследованиях у пациентов с СЭГА, ассоциированными с ТС, и в одном клиническом исследовании у пациентов с рефрактерной эпилепсией, ассоциированной с ТС. В целом тип, частота развития и степень тяжести НЛР у пациентов разных возрастных подгрупп были схожими, за исключением инфекций, частота и тяжесть которых регистрировалась чаще у пациентов младше 6 лет. Инфекции 3 и 4 степени тяжести отмечены у 49 из 137 пациентов (36%) младше 6 лет, по сравнению с 49 из 272 (18%) пациентов в возрасте от 6 до 18 лет и 27 из 203 (13%) пациентов в возрасте 18 лет и старше. У 2 из 409 пациентов младше 18 лет, получавших эверолимус, наступил летальный исход по причине инфекции. Результаты клинических исследований не выявили негативного влияния эверолимуса на рост и развитие в пубертатном периоде. Пациенты в возрасте старше 65 лет НЛР, развивавшиеся при применении эверолимуса у пациентов в возрасте 65 лет и старше, чаще требовали прекращения терапии. Наиболее часто такие явления включали: пневмонит (в т.ч. интерстициальную болезнь легких), стоматит, повышенную утомляемость и одышку. Если отмечено ухудшение клинического течения любого из указанных в инструкции побочных эффектов, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Эверолимус является субстратом изофермента CYP3A4, а также субстратом и умеренно активным ингибитором Р-ГП (Р-ГП-насоса), обеспечивающего вывод многих лекарственных соединений из клеток, в связи с чем вещества, которые взаимодействуют с изоферментом CYP3A4 и/или Р-ГП, могут влиять на всасывание и последующее выведение эверолимуса. In vitro эверолимус проявляет свойства конкурентного ингибитора изофермента CYP3A4 и смешанного ингибитора изофермента CYP2D6. Лекарственные средства (ЛС), которые могут изменять концентрацию эверолимуса в крови ЛС Изменение AUC и Стах эверолимуса Рекомендации по одновременному применению Мощные ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП Кетоконазол AUC повышалась в 15,3 раз Стах повышалась в 4,1 раз Одновременное применение с препаратом Афинитор5 не рекомендовано. Итраконазол Позаконазол Вориконазол Одновременное применение не изучено, ожидается значительное повышение концентрации эверолимуса. Телитромицин Кларитромицин Нефазодон Ритонавир Атазанавир Саквинавир Дарунавир Индинавир Нелфинавир Ингибиторы СУРЗА4/Р-ГП с умеренной активностью Эритромицин AUC повышалась в 4,4 раз Стах повышалась в 2,0 раза Соблюдать осторожность при одновременном применении,дозу препарата Афиниторк следует снизить. Иматиниб AUC повышалась в 3,7 раз Стах повышалась в 2,2 раза Верапамил AUC повышалась в 3,5 раз Стах повышалась в 2,3 раз Циклоспорин AUC повышалась в 2,7 раз Стах повышалась в 1,8 раз Флуконазол Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Дилтиазем Дронедарон Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Ампренавир Фосампренавир Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Грейпфрут, грейпфрутовый сок, плоды карамболы (тропической звезды), горький апельсин и другие продукты, влияющие на активность цитохрома Р450 и Р-ГП. Одновременное применение не изучено, ожидается повышение концентрации эверолимуса. Одновременного применения с препаратом Афиниторк следует избегать. Мощные индукторы CYP3A4 Рифампицин AUC уменьшалась на 63% Стах уменьшалась на 58% Одновременного применения с препаратом Афиниторк следует избегать. При необходимости одновременного применения следует увеличить дозу препарата Афиниторк. Г люкокортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон) Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Карбамазепин Фенобарбитал Фенитоин Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Эфавиренз Невирапин Одновременное применение не изучено, ожидается уменьшение концентрации эверолимуса. Зверобой продырявленный Одновременное применение не изучено, ожидается значительное уменьшение концентрации эверолимуса. Одновременное применение с препаратом Афиниторк не рекомендовано.Влияние эверолимуса на концентрацию в плазме ЛС, применяемых в качестве сопутствующей терапии У здоровых добровольцев одновременное применение эверолимуса с аторвастатином (субстрат изофермента CYP3A4) или правастатином (не является субстратом изофермента CYP3A4) клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не отмечалось. При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено также влияния симвастатина (субстрат изофермента CYP3A4) на клиренс эверолимуса. In vitro эверолимус в равновесном состоянии конкурентно ингибировал метаболизм субстрата изофермента CYP3A4 - циклоспорина и являлся смешанным ингибитором субстрата изофермента CYP2D6 - декстрометорфана. Средняя Стах эверолимуса в равновесном состоянии при приеме внутрь в дозе 10 мг в день или 70 мг в неделю более чем в 12-36 раз ниже значений Kj эверолимуса по ингибирующему действию in vitro на изоферменты CYP3A4 и CYP2D6. В связи с вышесказанным влияние эверолимуса in vivo на метаболизм субстратов изоферментов CYP3A4 и CYP2D6 маловероятно. Одновременное применение эверолимуса и мидазолама (субстрат CYP3A4) приводит к увеличению Стах мидазолама на 25% и возрастанию AUQo-inf) мидазолама на 30%, при этом метаболическое отношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) и период полувыведения мидазолама не изменяются. Это свидетельствует о том, что повышенная экспозиция мидазолама является следствием эффектов эверолимуса в желудочно-кишечном тракте при приеме указанных препаратов в одно время. Таким образом, эверолимус может влиять на биодоступность одновременно принимаемых внутрь ЛС, которые являются субстратами изофермента CYP3A4. Маловероятно, что эверолимус изменяет экспозицию других ЛС, являющихся субстратами CYP3A4, вводимых не внутрь, а другими путями, например, внутривенно, подкожно и трансдермально. При одновременном применении с эверолимусом отмечено 10%-ое увеличение концентрации в плазме крови перед приемом очередной дозы противоэпилептических лекарственных средств - карбамазепина, клобазама и его метаболита, N-дезметилклобазама. Данное явление может быть клинически незначимым, однако, следует принять во внимание возможность коррекции дозы противоэпилептических ЛС с узким терапевтическим индексом, например карбамазепина. При одновременном применении эверолимус не влиял на концентрацию в плазме крови противоэпилептических ЛС, являющихся субстратами изофермента CYP3A4 (клоназепама, диазепама, фелбамата и зонисамида), перед приемом очередной их дозы. Также не отмечено влияния эверолимуса на концентрацию в плазме крови других противоэпилептических ЛС, в т.ч. вальпроевой кислоты, топирамата, окскарбазепина, фенобарбитала, фенитоина и пиримидона, перед приемом очередной их дозы. Одновременное применение эверолимуса и эксеместана приводит к увеличению Cmin-и С24 последнего соответственно на 45% и 71%. Тем не менее, соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах терапии. У пациенток в постменопаузе с гормонозависимым распространенным раком молочной железы с положительными гормональными рецепторами, получавших соответствующую комбинацию, не наблюдалось увеличения частоты развития побочных эффектов. Влияние данного увеличения концентрации эксеместана на его эффективность и безопасность маловероятно. Одновременное применение эверолимуса и октреотида пролонгированного действия приводит к увеличению Cmin октреотида, оказывающее незначительное влияние на клинический эффект эверолимуса у пациентов с метастазирующими нейроэндокринными опухолями. Вакцинация Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Афинитор* вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых вакцин и тесного контакта с лицами, вакцинированными живыми вакцинами.