Прадакса, 110 мг, капсулы, 60 шт.
Действующее вещество
Дабигатрана этексилатПроизводитель
Boehringer Ingelheim , ГерманияДействующее вещество
Дабигатрана этексилатПроизводитель
Наличие в аптеках в Москве
- Торговое названиеПрадакса
- Дозировка или размер110 мг
- Условия отпускаПо рецепту
- ПроизводительBoehringer Ingelheim
- Срок годности3 года
- Условия храненияПри температуре не выше 25 °C
профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций;
профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий;
лечение острого тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
профилактика рецидивирующего тромбоза глубоких вен и/или тромбоэмболии легочной артерии и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
известная гиперчувствительность к дабигатрану, дабигатрана этексилату или к любому из вспомогательных веществ;
тяжелая степень почечной недостаточности (Cl креатинина <30 мл/мин);
активное клинически значимое кровотечение, геморрагический диатез, спонтанное или фармакологически индуцированное нарушение гемостаза;
поражение органов в результате клинически значимого кровотечения, включая геморрагический инсульт в течение 6 мес до начала терапии;
существенный риск развития большого кровотечения из имеющегося или недавнего изъязвления ЖКТ, наличие злокачественных образований с высоким риском кровотечения, недавнее повреждение головного или спинного мозга, недавняя операция на головном или спинном мозге или офтальмологическая операция, недавнее внутричерепное кровоизлияние, наличие или подозрение на варикозно-расширенные вены пищевода, врожденные артериовенозные дефекты, сосудистые аневризмы или большие внутрипозвоночные или внутримозговые сосудистые нарушения;
одновременное назначение любых других антикоагулянтов, в т.ч. нефракционированного гепарина, низкомолекулярных гепаринов (НМГ) (эноксапарин, дальтепарин и др.), производных гепарина (фондапаринукс и др.), пероральных антикоагулянтов (варфарин, ривароксабан, апиксабан и др.), за исключением случаев перехода лечения с или на препарат Прадакса® или в случае применения нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для поддержания центрального венозного или артериального катетера;
одновременное назначение кетоконазола для системного применения, циклоспорина, итраконазола, такролимуса и дронедарона;
нарушения функции печени и заболевания печени, которые могут повлиять на выживаемость;
наличие протезированного клапана сердца;
возраст до 18 лет (клинические данные отсутствуют).
С осторожностью: состояния, повышающие риск кровотечения: возраст 75 лет и старше; умеренное снижение функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин); одновременное применение ингибиторов P-gp (за исключением указанных в разделе «Противопоказания»); масса тела меньше 50 кг; одновременный прием ацетилсалициловой кислоты, НПВП, клопидогрела, СИОЗС и СИОЗН, а также других препаратов, применение которых может нарушать гемостаз; врожденные или приобретенные заболевания свертывающей системы крови; тромбоцитопения или функциональные дефекты тромбоцитов; недавно проведенная биопсия или перенесенная обширная травма; бактериальный эндокардит; эзофагит, гастрит или гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.
Данные о применении дабигатрана этексилата во время беременности отсутствуют. Потенциальный риск у человека неизвестен. В экспериментальных исследованиях не установлено неблагоприятного воздействия на фертильность или постнатальное развитие новорожденных.
Женщинам репродуктивного возраста следует избегать наступления беременности при лечении препаратом Прадакса®. При наступлении беременности применение препарата не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск.
При необходимости применения препарата в период грудного вскармливания, в связи с отсутствием клинических данных, грудное вскармливание рекомендуется прекратить (в качестве меры предосторожности).
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| дабигатрана этексилата мезилат | 86,48/126,83/172,95 мг |
| соответствует дабигатрана этексилату — 75/110/150 мг | |
| вспомогательные вещества | |
| содержимое капсул: акации камедь — 4,43/6,5/8,86 мг; винная кислота, крупнозернистая — 22,14/32,48/44,28 мг; винная кислота, порошок — 29,52/43,3/59,05 мг; винная кислота, кристаллическая — 36,9/54,12/73,81 мг; гипромеллоза — 2,23/3,27/4,46 мг; диметикон — 0,04/0,06/0,08 мг; тальк — 17,16/25,16/34,31 мг; гипролоза (гидроксипропилцеллюлоза) — 17,3/25,37/34,59 мг | |
| капсульная оболочка: капсула из гипромеллозы (ГПМЦ) с надпечаткой черными чернилами 60 мг*, 70 мг* или 90 мг* | |
| состав ГПМЦ капсул: каррагинан (Е407) — 0,2/0,22/0,285 мг; калия хлорид — 0,27/0,31/0,4 мг; титана диоксид (Е171) — 3,6/4,2/5,4 мг; индигокармин (Е132) — 0,036/0,042/ 0,054 мг; краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) — 0,002/0,003/0,004 мг; гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза) — 52,9/61,71/79,35 мг, вода очищенная — 3/3,5/4,5 мг | |
| чернила черные, %, масс.: шеллак — 24–27%; бутанол — 1–3%; изопропанол — 1–3%; краситель железа оксид черный (Е172) — 24–28%; вода очищенная — 15–18%; пропиленгликоль — 3–7%; этанол — 23–26%; аммиак водный — 1–2%; калия гидроксид — 0,05–0,1% | |
| *Приблизительная масса капсулы — 60, 70 или 90 мг |
Внутрь, независимо от времени приема пищи, запивая стаканом воды для облегчения прохождения препарата в желудок, 1 или 2 раза в день. Не следует вскрывать капсулу.
Особые указания при изъятии капсул из блистера:
- оторвать один индивидуальный блистер от блистер-упаковки по линии перфорации;
- вынуть капсулу из блистера, отслаивая фольгу;
- не выдавливать капсулы через фольгу.
Применение у взрослых
Профилактика венозных тромбоэмболий (ВТЭ) у пациентов после ортопедических операций: рекомендованная доза составляет 220 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 110 мг).
У пациентов с умеренным нарушением функции почек в связи с риском кровотечений рекомендованная доза составляет 150 мг 1 раз в сутки (2 капс. по 75 мг).
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования коленного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 10 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика ВТЭ после эндопротезирования тазобедренного сустава: применение препарата Прадакса® следует начинать через 1–4 ч после завершения операции с приема 1 капс. (110 мг) с последующим увеличением дозы до 2 капс. (220 мг) однократно в сутки в течение последующих 28–35 дней. Если гемостаз не достигнут, лечение следует отложить. Если лечение не началось в день операции, терапию следует начинать с приема 2 капс. (220 мг) однократно в сутки.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия должна продолжаться пожизненно.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день) после парентерального лечения антикоагулянтом, проводящимся в течение, как минимум, 5 дней. Терапия должна продолжаться до 6 мес.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: рекомендуется применение препарата Прадакса® в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день). Терапия может продолжаться пожизненно, в зависимости от индивидуальных факторов риска.
Применение в особых группах пациентов
Дети. У пациентов до 18 лет эффективность и безопасность препарата Прадакса® не изучали, поэтому применение у детей не рекомендуется (см. «Противопоказания»).
Нарушение функции почек. Перед терапией, во избежание назначения препарата пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин), необходимо предварительно оценить клиренс креатинина. В связи с отсутствием данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) применение препарата Прадакса® противопоказано (см. «Противопоказания»).
Функция почек должна оцениваться в процессе лечения, когда возникает подозрение о возможном снижении или ухудшении функции почек (например, при гиповолемии, дегидратации, одновременном применении определенных лекарственных препаратов).
В ходе клинической разработки препарата Прадакса® в качестве метода оценки функции почек использовался расчет клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта (Cocroft-Gault method).
Дабигатран выводится при гемодиализе; однако клинический опыт применения у пациентов, которым проводится гемодиализ, ограничен.
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики ВТЭ у пациентов после ортопедических операций при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) суточная доза препарата должна быть снижена до 150 мг (2 капс. по 75 мг 1 раз в день).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум 1 раз в год.
При применении препарата Прадакса® с целью лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями при Cl креатинина <30 мл/мин коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капсуле 150 мг 2 раза в день).
При применении препарата Прадакса® с целью профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, при умеренных нарушениях функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) коррекции дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день). Функция почек должна оцениваться как минимум 1 раз в год.
Пожилой возраст. В связи с тем, что повышение экспозиции препарата у пожилых пациентов (старше 75 лет) часто обусловлено снижением функции почек, перед назначением препарата необходимо оценить функцию почек. Почечная функция должна оцениваться как минимум 1 раз в год или чаще, в зависимости от клинической ситуации. Коррекцию дозы препарата следует проводить в зависимости от тяжести нарушений функции почек (см. «Нарушение функции почек»).
Профилактика ВТЭ у пожилых пациентов (старше 75 лет) после ортопедических операций: опыт применения ограничен. Рекомендуемая доза — 150 мг (2 капс. по 75 мг однократно).
При применении препарата Прадакса® у пожилых пациентов старше 80 лет с целью профилактики инсульта, системных тромбоэмболий и снижения сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий его следует принимать в суточной дозе 220 мг (1 капс. по 110 мг 2 раза в сутки).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями, у пациентов старше 75 лет: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Влияние массы тела
Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций: у пациентов с массой тела менее 50 и более 110 кг опыт применения ограничен. В соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за такими пациентами рекомендуется наблюдать.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: в соответствии с фармакокинетическими и клиническими данными коррекции дозы не требуется. Однако за пациентами с массой тела менее 50 кг рекомендуется наблюдать.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: не требуется коррекция дозы в зависимости от массы тела.
Одновременное применение препарата Прадакса® с активными ингибиторами P-gp (амиодарон, хинидин, верапамил) с целью профилактики венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций
При одновременном применении с амиодароном, хинидином или верапамилом, дозу препарата Прадакса® следует уменьшить до 150 мг 1 раз в день (2 капс. по 75 мг) (см. «Взаимодействие»).
Пациентам, принимающим препарат Прадакса® после ортопедических операций, не рекомендуется одновременно начинать применение верапамила и подключать его к терапии в дальнейшем.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: коррекция дозы не требуется, пациентам рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (1 капс. по 150 мг 2 раза в день).
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: коррекция дозы не требуется. Рекомендуется применение препарата в суточной дозе 300 мг (по 1 капс. 150 мг 2 раза в день).
Применение у пациентов с повышенным риском кровотечений
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин), одновременное применение ингибиторов P-gp, антиагрегантов или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»). У пациентов с одним или более указанных факторов риска, по усмотрению врача, возможно снижение суточной дозы препарата Прадакса® до 220 мг (прием 1 капс. 110 мг 2 раза в сутки).
Лечение ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»). У пациентов с одним фактором риска коррекция дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: присутствие таких факторов как возраст 75 лет или старше, умеренное снижение функции почек (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или указание на желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе могут повышать риск кровотечения (см. «Особые указания»). У пациентов с одним фактором риска коррекции дозы не требуется. Для пациентов с несколькими факторами риска клинические данные ограничены. У таких пациентов препарат должен применяться только в случаях, когда ожидаемая польза превышает риск кровотечения.
Переход от применения препарата Прадакса® к парентеральному применению антикоагулянтов
Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций: парентеральное введение антикоагулянтов следует начинать через 24 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: парентеральное применение антикоагулянтов следует начинать через 12 ч после приема последней дозы препарата Прадакса®.
Переход от парентерального применения антикоагулянтов к применению препарата Прадакса®
Первая доза препарата Прадакса®назначается вместо отменяемого антикоагулянта в интервале 0–2 ч перед сроком очередной инъекции альтернативной терапии или одновременно с прекращением постоянной инфузии (например, в/в применения нефракционированного гепарина).
Переход от применения антагонистов витамина К к применению препарата Прадакса®
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при МНО <2.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при МНО <2.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: применение антагонистов витамина К прекращают, применение препарата Прадакса® возможно при МНО <2.
Переход от применения препарата Прадакса® к применению антагонистов витамина К
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: при Cl креатинина ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при Cl креатинина 30–50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при Cl креатинина ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при Cl креатинина 30–50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: при Cl креатинина ≥50 мл/мин применение антагонистов витамина К возможно за 3 дня, а при Cl креатинина 30–50 мл/мин — за 2 дня до отмены препарата Прадакса®.
Кардиоверсия
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий. Проведение плановой или экстренной кардиоверсии не требует отмены терапии препарата Прадакса®.
Пропущенная доза
Профилактика венозных тромбоэмболий у пациентов после ортопедических операций: рекомендуется принять обычную суточную дозу препарата Прадакса® в обычное время на следующий день. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями: пропущенную дозу препарата Прадакса® можно принять в том случае, если до приема очередной дозы препарата остается 6 ч и более; если срок составил менее 6 ч, пропущенную дозу принимать не следует. В случае пропуска отдельных доз не следует принимать двойную дозу препарата.
Побочные эффекты, выявленные при применении препарата:
- с целью профилактики ВТЭ после ортопедических операций;
- для профилактики инсульта и системных тромбоэмболий у пациентов с фибрилляцией предсердий;
- для лечения острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактики смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями;
- для профилактики рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями.
Частота побочных реакций, которые могут возникать во время терапии, приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть оценена по доступным данным); не применимо (побочный эффект не выявлен при применении по данному показанию).
Таблица 1
|
Системно-органный класс/побочный эффект |
Показания | |||
| Профилактика инсульта, системных тромбоэмболий и снижение сердечно-сосудистой смертности у пациентов с фибрилляцией предсердий | Профилактика ВТЭ у пациентов после ортопедических операций | Лечение острого ТГВ и/или ТЭЛА и профилактика смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | Профилактика рецидивирующего ТГВ и/или ТЭЛА и смертельных исходов, вызываемых этими заболеваниями | |
|
Частота возникновения |
||||
|
Со стороны кроветворной и лимфатической системы |
||||
| анемия | часто | нечасто | нечасто | редко |
| тромбоцитопения | нечасто | редко | редко | редко |
|
Со стороны иммунной системы |
||||
| реакции гиперчувствительности, в т.ч.: | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто |
| - крапивница | редко | редко | редко | редко |
| - кожная сыпь | нечасто | редко | нечасто | нечасто |
| - кожный зуд | редко | редко | редко | редко |
| - бронхоспазм | неизвестно | неизвестно | неизвестно | неизвестно |
| ангионевротический отек | редко | редко | редко | редко |
| анафилактические реакции | неизвестно | неизвестно | неизвестно | неизвестно |
|
Со стороны нервной системы |
||||
|
внутричерепное кровотечение |
нечасто | редко | редко | редко |
|
Со стороны сосудов |
||||
| гематома | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто |
| кровотечение | нечасто | редко | нечасто | нечасто |
|
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
||||
| носовое кровотечение | часто | нечасто | часто | часто |
| кровохарканье | нечасто | редко | нечасто | нечасто |
|
Со стороны ЖКТ |
||||
| желудочно-кишечные кровотечения | часто | нечасто | часто | часто |
| ректальные кровотечения | нечасто | нечасто | часто | часто |
| геморроидальные кровотечения | нечасто | нечасто | редко | нечасто |
| боль в животе | часто | редко | нечасто | нечасто |
| диарея | часто | нечасто | нечасто | нечасто |
| диспепсия | часто | редко | часто | часто |
| тошнота | часто | нечасто | нечасто | нечасто |
| изъязвление слизистой оболочки ЖКТ, в т.ч. язва пищевода | нечасто | редко | нечасто | редко |
| гастроэзофагит | нечасто | редко | нечасто | нечасто |
| ГЭРБ | нечасто | редко | нечасто | нечасто |
| рвота | нечасто | нечасто | нечасто | нечасто |
| дисфагия | нечасто | редко | редко | редко |
|
Со стороны гепатобилиарной системы |
||||
| повышение активности печеночных трансаминаз | редко | нечасто | нечасто | нечасто |
| нарушения функции печени | нечасто | часто | часто | часто |
| гипербилирубинемия | редко | нечасто | неизвестно | неизвестно |
|
Со стороны кожи и подкожных тканей |
||||
|
кожный геморрагический синдром |
часто | нечасто | часто |
часто |
|
Со стороны скелетно-мышечной системы и костной ткани |
||||
|
гемартроз |
редко | нечасто | нечасто | редко |
|
Со стороны почек и мочевыводящих путей |
||||
| урогенитальные кровотечения | часто | нечасто | часто | часто |
| гематурия | часто | нечасто | часто | часто |
|
Нарушения общего характера и изменения в месте проведения инъекций |
||||
| кровотечения из места инъекции | редко | редко | редко | редко |
| кровотечения из места введения катетера | редко | редко | редко | редко |
|
Повреждения, токсичность и осложнения от процедур |
||||
| посттравматическое кровотечение | редко | нечасто | нечасто | редко |
| кровотечения из места операционного доступа | редко | редко | редко | редко |
|
Дополнительные специфичные побочные эффекты, выявленные при профилактике ВТЭ у пациентов, которым проведены ортопедические операции |
||||
|
Со стороны сосудов |
||||
|
кровотечение из операционной раны |
не применимо | нечасто | не применимо | не применимо |
|
Общие расстройства и нарушения в месте введения |
||||
|
кровянистые выделения |
не применимо | редко | не применимо | не применимо |
|
Повреждения, токсичность и осложнения после операционной обработки |
||||
| гематома после проведения обработки раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо |
| кровотечение после проведения обработки раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо |
| анемия в послеоперационном периоде | не применимо | редко | не применимо | не применимо |
| выделения из раны после проведения процедур | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо |
| секреция из раны | не применимо | нечасто | не применимо | не применимо |
|
Хирургические и терапевтические процедуры |
||||
| дренаж раны | не применимо | редко | не применимо | не применимо |
| дренаж после обработки раны | не применимо | редко | не применимо | не применимо |
Совместное применение препарата Прадакса® с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту, НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
Фармакокинетические взаимодействия
Дабигатрана этексилат и дабигатран не метаболизируются ферментами микросомального окисления печени, и не являются ни индукторами, ни ингибиторами активности изоферментами цитохрома P450. Поэтому предполагается, что у дабигатрана отсутствуют клинически значимые фармакокинетические лекарственные взаимодействия с препаратами, метаболизм которых осуществляется изоферментами цитохрома P450. В клинических исследованиях у здоровых добровольцев не выявлены какие-либо взаимодействия дабигатрана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) и диклофенаком (субстрат CYP2C9).
Взаимодействия с ингибиторами/индукторами P-gp
Субстратом для транспортной молекулы P-gp является пролекарство дабигатрана этексилат, но не дабигатран. Поэтому проводилось изучение совместного применения с ингибиторами и индукторами транспортера P-gp.
Одновременное применение с ингибиторами P-gp. Одновременное использование ингибиторов P-gp (амиодарон, верапамил, хинидин, кетоконазол для системного применения, дронедарон, тикагрелор и кларитромицин) приводит к увеличению концентрации дабигатрана в плазме крови. Одновременное применение с такими ингибиторами P-gp, как кетоконазол для системного применения, циклоспорин, итраконазол, такролимус и дронедарон противопоказано. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с ингибиторами P-gp (такие, как амиодарон, хинидин, верапамил и тикагрелор).
Амиодарон. При одновременном применении дабигатрана этексилата с однократной дозой амиодарона (600 мг), принимавшегося внутрь, степень и скорость всасывания амиодарона и активного его метаболита, дезэтиламиодарона, не изменялись. Значения AUC и Cmax дабигатрана увеличивались примерно в 1,6 и 1,5 раз (на 60 и 50%) соответственно.
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 14%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано. Рекомендуется наблюдение за пациентами, применяющими одновременно амиодарон и дабигатрана этексилат в отношении риска кровотечения, в особенности, при наличии почечной недостаточности (от слабой до умеренно выраженной).
Дронедарон. После одновременного применения дабигатрана этексилата и дронедарона в дозе 400 мг однократно, AUC0–∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 2,1 и 1,9 раз (на 114 и 87%) соответственно, а после многократного применения дронедарона в дозе 400 мг в день — в 2,4 и 2,3 (на 136 и 125%) соответственно. После однократного и многократного применения дронедарона через 2 часа после приема дабигатрана этексилата AUC0–∞ возрастала в 1,3 и 1,6 раз, соответственно. Дронедарон не влиял на конечный T1/2 и почечный клиренс дабигатрана. Одновременное применение препарата Прадакса® и дронедарона противопоказано.
Тикагрелор. После одновременного применения однократной дозы (75 мг) дабигатрана этексилата с нагрузочной дозой тикагрелора (180 мг) значения AUC0–∞ и Cmax дабигатрана увеличиваются в 1,73 и 1,95 раз (на 73 и 95%) соответственно. После многократного приема тикагрелора (90 мг 2 раза в день) это повышение воздействия дабигатрана (в отношении AUC0–∞ и Cmax) уменьшалось, соответственно, до 1,56 раза (до 56%) и до 1,46 раза (до 46%).
Концентрация дабигатрана у здоровых добровольцев повышалась в 1,26 раз (до 26%) при совместном применении с тикагрелором в стационарном состоянии или в 1,49 раз (до 49%) при применении нагрузочной дозы тикагрелора с совместным применением дабигатрана этексилата, принимавшегося в дозе 110 мг 2 раза в сутки. Повышение концентрации было менее выраженным, если нагрузочная доза (180 мг) тикагрелора принималась через 2 ч после приема дабигатрана (до 27%). Совместное назначение нагрузочной дозы (180 мг) тикагрелора и 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии) увеличивало показатели AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана в 1,49 раз и 1,65 раз (+49 и 65%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Если нагрузочная доза 180 мг тикагрелора назначалась через 2 ч после приема 110 мг дабигатрана этексилата (в стационарном состоянии), степень повышения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана уменьшалась до 1,27- и 1,24-кратной (+27 и 24%), соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата. Совместное назначение 90 мг тикагрелора 2 раза в сутки (поддерживающая доза) со 110 мг дабигатрана этексилата повышало корректированные показатели AUCτ,ss и Cmax,ss в 1,26 раз и 1,29 раз, соответственно, по сравнению с приемом только дабигатрана этексилата.
Верапамил. При одновременном применении дабигатрана этексилата с верапамилом, назначавшимся перорально, значения Cmax и AUC дабигатрана увеличивались в зависимости от времени применения и лекарственной формы верапамила.
Наибольшее повышение эффекта дабигатрана наблюдалось при использовании первой дозы верапамила в лекарственной форме с немедленным высвобождением, которая применялась за 1 ч до приема дабигатрана этексилата (Cmax повысилась на 180%, а AUC — на 150%). При использовании лекарственной формы верапамила с замедленным высвобождением этот эффект прогрессивно снижался (Cmax повысилась на 90%, а AUC — на 70%), также как при использовании многократных доз верапамила (Cmax повысилась на 60%, а AUC — на 50%), что может объясняться индукцией P-gp в ЖКТ при длительном применении верапамила.
При использовании верапамила через 2 ч после приема дабигатрана этексилата клинически значимых взаимодействий не наблюдалось (Cmax повышалась на 10%, а AUC — на 20%), поскольку через 2 ч дабигатран полностью всасывается (см. «Способ применения и дозы»).
В исследовании у пациентов с фибрилляцией предсердий концентрация дабигатрана увеличивалась не более чем на 21%, повышение риска кровотечений не было зарегистрировано.
Данные о взаимодействии дабигатрана этексилата с верапамилом, введенным парентерально, отсутствуют; клинически значимое взаимодействие не ожидается.
Кетоконазол. Кетоконазол для системного применения после однократного назначения в дозе 400 мг увеличивает AUC0–∞ и Cmax дабигатрана примерно в 2,4 раза (на 138 и 135%) соответственно, а после многократного назначения кетоконазола в дозе 400 мг в день — примерно в 2,5 раза (на 153 и 149%) соответственно. Кетоконазол не влиял на Tmax и конечный T1/2. Одновременное применение препарата Прадакса® и кетоконазола для системного применения противопоказано.
Кларитромицин. При одновременном применении кларитромицина в дозе 500 мг 2 раза в день с дабигатрана этексилатом клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось (Cmax повысилась на 15%, а AUC — на 19%).
Хинидин. Значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана при применении 2 раза в сутки в случае одновременного назначения с хинидином в дозе 200 мг каждые 2 ч до достижения суммарной дозы 1000 мг повышались в среднем, соответственно, на 53 и 56%.
Взаимодействие с итраконазолом, такролимусом и циклоспорином не изучалось, однако из данных in vitro можно ожидать схожего эффекта, как и от взаимодействия с кетоконазолом. Одновременное применение этих ингибиторов P-gp противопоказано.
Одновременное применение с субстратами P-gp
Дигоксин. В исследовании, проведенном с участием 24 здоровых испытуемых, при одновременном назначении препарата Прадакса® с дигоксином не наблюдалось изменений концентрации дигоксина и клинически значимых изменений концентрации дабигатрана. При одновременном применении дабигатрана этексилата с дигоксином, являющимся субстратом P-gp, фармакокинетическое взаимодействие не наблюдалось.
Ни дабигатран, ни пролекарство дабигатрана этексилат не являются клинически значимыми ингибиторами P-gp.
Одновременное применение с индукторами P-gp
Следует избегать одновременного назначения препарата Прадакса® и индукторов P-gp, поскольку совместное применение приводит к снижению воздействия дабигатрана (см. «Особые указания»).
Рифампицин. Предварительное применение тест-индуктора рифампицина в дозе 600 мг в день в течение 7 дней приводило к снижению воздействия дабигатрана. После отмены рифампицина этот индуктивный эффект снижался, на 7-й день эффект дабигатрана был близок к исходному уровню. В течение последующих 7 дней дальнейшее увеличение биодоступности дабигатрана не наблюдалось.
Через 7 дней лечения рифампицином в дозе 600 мг ежедневно AUC0–∞ и Cmax общего дабигатрана были снижены на 67 и 66% по сравнению с референсным лечением, соответственно.
Предполагается, что другие индукторы P-gp, такие, как зверобой продырявленный или карбамазепин, могут также снижать концентрацию дабигатрана в плазме крови и должны применяться с осторожностью.
Одновременное применение с антиагрегантами
Совместное применение препарата Прадакса® с ЛС, влияющими на гемостаз или систему коагуляции, включая нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, ацетилсалициловую кислоту (AСК), НПВП, антагонисты витамина К, может существенно повысить риск развития кровотечений.
Нефракционированный гепарин. Можно применять в дозах, необходимых для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера.
AСК. Эффект одновременного применения дабигатрана этексилата и АСК на риск развития кровотечений был изучен у пациентов с фибрилляцией предсердий в рандомизированном исследовании II фазы совместного применения с АСК.
При изучении одновременного применения дабигатрана этексилата в дозе 150 мг 2 раза в день и AСК у пациентов с фибрилляцией предсердий установлено, что риск кровотечений может повышаться с 12 до 18% (при использовании АСК в дозе 81 мг) и до 24% (при использовании АСК в дозе 325 мг).
НПВП. Применявшиеся НПВП для краткосрочной анальгезии после операций не повышали риск кровотечений при одновременном использовании с дабигатрана этексилатом. Длительное применение НПВП увеличивало риск кровотечения примерно на 50%, как при совместном применении дабигатрана этексилата, так и варфарина.
Необходим тщательный контроль за признаками кровотечения, в связи с риском развития при совместном применении с НПВП (T1/2 более 12 ч).
Низкомолекулярный гепарин. Специальных исследований по одновременному применению дабигатрана этексилата и низкомолекулярных гепаринов, таких как эноксапарин, не проводилось. Через 24 ч после 3-дневного лечения (40 мг 1 раз в день) эноксапарином экспозиция дабигатрана была ниже, чем после приема разовой дозы 220 мг дабигатрана этексилата. Высокая активность анти-FXa/FII наблюдалась после применения дабигатрана этексилата с эноксапарином по сравнению с лечением только дабигатрана этексилатом. Считается, что это связано с действием эноксапарина и не имеет клинического значения. Другие тесты, связанные с антикоагулянтным действием дабигатрана, значительно не изменялись при предшествующем лечении эноксапарином.
Клопидогрел. Установлено, что одновременное применение дабигатрана этексилата и клопидогрела не приводит к дополнительному увеличению времени капиллярного кровотечения в сравнении с монотерапией клопидогрелом. Кроме того, показано, что значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана, а также параметры свертывания крови, которые контролировались для оценки эффекта дабигатрана (АЧТВ, экариновое время свертывания или тромбиновое время (анти-FIIa), а также степень ингибирования агрегации тромбоцитов (основной показатель эффекта клопидогрела) во время комбинированной терапии не изменялись по сравнению с соответствующими показателями в монотерапии. При использовании нагрузочной дозы клопидогрела (300 или 600 мг) значения AUCτ,ss и Cmax,ss дабигатрана повышались на 30–40%.
Одновременное применение с препаратами, повышающими pH содержимого желудка
Выявленные в ходе популяционного анализа изменения фармакокинетических параметров дабигатрана под влиянием ингибиторов протонной помпы и антацидных препаратов оказались клинически незначимыми, поскольку степень выраженности этих изменений была небольшой (снижение биодоступности не было значимым для антацидов, а для ингибиторов протонной помпы составляло 14,6%). Установлено, что одновременное применение ингибиторов протонной помпы не сопровождается снижением концентрации дабигатрана и в среднем лишь незначительно снижает концентрацию препарата в плазме крови (на 11%). Поэтому одновременное применение ингибиторов протонной помпы, по-видимому, не ведет к повышению частоты инсульта или системных тромбоэмболий, особенно в сравнении с варфарином, и, следовательно, снижение биодоступности дабигатрана, вызываемое одновременным применением пантопразола, вероятно, не имеет клинической значимости.
Пантопразол. При совместном применении дабигатрана этексилата и пантопразола наблюдалось снижение AUC дабигатрана на 30%. Пантопразол и другие ингибиторы протонной помпы применялись совместно с дабигатрана этексилатом в клинических исследованиях, влияние на риск кровотечения или эффективность не наблюдалось.
Ранитидин. Ранитидин при применении одновременно с дабигатрана этексилатом, не оказывал значимое влияние на степень всасывания дабигатрана.
Симптомы: передозировка препарата Прадакса® может сопровождаться геморрагическими осложнениями, что обусловлено фармакодинамическими особенностями препарата.
Лечение: При возникновении кровотечения применение препарата прекращают. Показано симптоматическое лечение. Специфического антидота нет.
Учитывая основной путь выведения дабигатрана (почками), рекомендуется обеспечить адекватный диурез. Проводят хирургический гемостаз и восполнение ОЦК. Возможно использование свежей цельной крови или переливание свежезамороженной плазмы. Поскольку дабигатран обладает низкой способностью к связыванию с белками плазмы крови, препарат может выводиться при гемодиализе, однако клинический опыт по использованию диализа в этих ситуациях ограничен (см. «Фармакокинетика»).
При передозировке препарата Прадакса® возможно использование концентратов факторов свертывания (активированных или неактивированных) или рекомбинантного фактора VIIa. Существуют экспериментальные данные, подтверждающие эффективность этих средств в противодействие антикоагулянтному эффекту дабигатрана, однако специальных клинических исследований не проводилось.
В случае развития тромбоцитопении, или при применении антиагрегантов длительного действия, может быть рассмотрен вопрос о применении тромбоцитарной массы.
Для ситуаций, когда требуется быстрое устранение активности, существует специфический антидот дабигатрана (идаруцизумаб), являющийся антагонистом по отношению к фармакодинамическому действию препарата Прадакса®.