Инвега, 9 мг, таблетки пролонгированного действия, покрытые оболочкой, 28 шт. В избранное

Инвега - антипсихотическое.

Фармакодинамика

Механизм действия

Палиперидон — это центрально действующий антагонист дофаминовых D 2 -рецепторов, обладающий также высоким антагонизмом в отношении серотониновых 5-НТ 2 -рецепторов. Кроме того, палиперидон является антагонистом α 1 - и α 2 -адренергических рецепторов и Н 1 -гистаминовых рецепторов. Палиперидон не обладает аффинитетом к холинергическим, мускариновым, а также β 1 - и β 2 -адренергическим рецепторам. Фармакологическая активность (+) и (−)-энантиомеров палиперидона одинакова в качественном и количественном отношениях.

Антипсихотическое действие обусловлено блокадой D 2 -дофаминергических рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы. Вызывает меньшее подавление моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию, чем классические антипсихотики (нейролептики).

Сбалансированный центральный антагонизм к серотонину и дофамину может уменьшать склонность к экстрапирамидным побочным действиям и расширять терапевтическое воздействие препарата с охватом негативных и продуктивных симптомов шизофрении.

Палиперидон оказывает влияние на структуру сна: уменьшает латентный период до засыпания, уменьшает число пробуждений после засыпания, увеличивает общую продолжительность сна, увеличивает время сна и повышает индекс качества сна. Оказывает противорвотное действие, может вызывать увеличение концентрации пролактина в плазме крови.

Фармакокинетика

Если не оговорено иначе, фармакокинетические данные, представленные в данном разделе, основаны на данных, полученных для взрослых пациентов. Фармакокинетические характеристики палиперидона после приема внутрь пропорциональны принятой дозе в рекомендуемом терапевтическом диапазоне (3–12 мг 1 раз в сутки).

Абсорбция

После приема одной дозы препарата концентрация палиперидона в плазме стабильно возрастала, и C max  достигалась спустя 24 ч. У большинства пациентов равновесные концентрации палиперидона достигались после 4–5 дней приема препарата 1 раз в сутки. Палиперидон является активным метаболитом рисперидона. Особенности высвобождения действующего вещества из препарата Инвега ®  обеспечивали меньшие колебания максимальных и минимальных концентраций палиперидона, чем те, которые наблюдаются при использовании обычных лекарственных форм (индекс флуктуаций концентраций — 38% по сравнению со 125% — для обычных лекарственных форм).

После приема таблеток палиперидона происходит взаимное превращение (+) и (−) энантиомеров, и соотношение AUC — AUC (+)/AUC (−) — в равновесном состоянии составляет примерно 1,6. Абсолютная биодоступность палиперидона после перорального приема составляет 28% (23–33% при доверительном интервале 90%). После однократного приема 15 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C max  иAUC увеличились в среднем на 42 и 46% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. В другом исследовании после однократного приема 12 мг палиперидона в виде таблетки пролонгированного высвобождения вместе с жирной высококалорийной пищей C max  и AUC увеличились в среднем на 60 и 54% соответственно относительно этих же показателей при приеме таблетки натощак. Таким образом, наличие или отсутствие в желудке пищи во время приема палиперидона может изменять концентрацию палиперидона в плазме крови.

Распределение

Палиперидон быстро распределяется в тканях и жидкостях организма. Кажущийся V d  — 487 л. Степень связывания с белками плазмы составляет 74%. Палиперидон связывается преимущественно с α 1 -кислым гликопротеином и альбумином.

Биотрансформация и элиминация

Через 1 нед после приема одной стандартной таблетки, содержавшей 1 мг палиперидона, 59% дозы выделялось с мочой в неизмененном виде; это свидетельствует о том, что палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. Около 80% препарата было обнаружено в моче и примерно 11% — в кале. Известны четыре пути метаболизма палиперидона in vivo, ни один из которых не охватывает более 6,5% дозы: дезалкилирование, гидроксилирование, дегидрирование и расщепление бензизоксазола. Исследования in vitro показали, что изоферментыCYP2D6 и CYP3A4 цитохрома Р450 могут играть определенную роль в метаболизме палиперидона, однако доказательств того, что они играют значимую роль в метаболизме палиперидона in vivo, получить не удалось. Несмотря на то что в общей популяции активность изофермента CYP2D6существенно варьирует, популяционные фармакокинетические исследования не выявили существенных различий кажущегося клиренса палиперидона у пациентов с активным метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6 и у пациентов со слабым метаболизмом субстратов изофермента CYP2D6. Исследования in vitro с использованием микросомальных препаратов гетерологичных систем показали, что изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A5 не участвуют в метаболизме палиперидона.

Конечный T 1/2  палиперидона составляет около 23 ч.

Исследования in vitro показали, что палиперидон является субстратом Р-гликопротеина и в высоких концентрациях слабо его ингибирует. Данные in vivo отсутствуют, клиническая значимость неизвестна.

Особые группы

Пациенты с нарушениями функции печени. Палиперидон не подвергается интенсивному метаболизму в печени. У пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени нет необходимости снижать дозу палиперидона. Исследование, в котором участвовали пациенты с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью), показало, что у этих пациентов концентрации несвязанного палиперидона в плазме были сходны с таковыми у здоровых людей. Применение препарата Инвега ®  у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени не изучалось.

Пациенты с нарушениями функции почек. Дозу палиперидона необходимо снижать у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек. Экскрецию палиперидона изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Было установлено, что элиминация палиперидона снижалась по мере уменьшения клиренса креатинина. Общий клиренс палиперидона был снижен на 32% у пациентов с легкими нарушениями функции почек (Cl креатинина от 50 до1/2 палиперидона составил 24, 40 и 51 ч у пациентов с легкими, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно; у людей с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин) этот показатель составлял 23 ч.

Подростки. Системное воздействие палиперидона на подростков было сравнимо с таковым у взрослых. Концентрация палиперидона в плазме крови у подростков с массой тела

Пожилые пациенты. Не рекомендуется изменять дозу палиперидона в зависимости от возраста пациента. Результаты фармакокинетического исследования, в котором участвовали пожилые пациенты в возрасте 65 лет и старше, показали, что кажущийся клиренс палиперидона в равновесном состоянии после приема препарата Инвега ®  в этой группе был на 20% ниже, чем у взрослых пациентов в возрасте 18–45 лет. Вместе с тем, после внесения поправки на возрастное снижение клиренса креатинина, популяционный анализ не выявил влияние возраста больных шизофренией на фармакокинетику палиперидона.

Расовая принадлежность. Изменение доз для пациентов различной расовой принадлежности не требуется. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие расовых различий в фармакокинетике палиперидона при применении препарата Инвега ® . Не обнаружено различий в фармакокинетике в исследованиях японцев и европеоидов.

Пол. Рекомендуемые дозы палиперидона одинаковы для мужчин и женщин. Кажущийся клиренс палиперидона после приема препарата у женщин примерно на 19% ниже, чем у мужчин. Эта разница обусловлена в основном различиями в безжировой компоненте массы тела и клиренсе креатинина между мужчинами и женщинами, поскольку популяционные исследования, после внесения поправки на безжировую компоненту массы тела и клиренс креатинина, не выявили клинически значимых различий в фармакокинетике палиперидона у мужчин и женщин, принимавших препарат.

Курение. Не рекомендуется изменять дозы палиперидона у курильщиков. Исследования in vitro с использованием печеночных ферментов человека показали, что палиперидон не является субстратом изофермента CYP1A2, и поэтому курение не должно влиять на фармакокинетику палиперидона. В соответствии с результатами исследований in vitro, популяционные исследования не выявили различия в фармакокинетике палиперидона между курильщиками и некурящими людьми.

шизофрения, в т.ч. в фазе обострения у взрослых пациентов; профилактика обострений шизофрении у взрослых; лечение шизофрении у подростков в возрасте от 12 до 17 лет; терапия шизоаффективных расстройств: в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с антидепрессантами и/или нормотимиками у взрослых пациентов.

Противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к палиперидону, рисперидону, а также любому вспомогательному ингредиенту препарата.

C осторожностью: судорожные состояния в анамнезе и заболевания, снижающие порог судорожной готовности. Как и другие антипсихотики, палиперидон следует с осторожностью применять у пациентов, имеющих в анамнезе судорожные припадки или другие заболевания, снижающие порог судорожной готовности.

Дисфагия и сужение просвета ЖКТ (возможность обструкции). Таблетки Инвега ®  не деформируются и почти не меняют свою форму в ЖКТ, и поэтому их не следует назначать пациентам с сильным сужением просвета ЖКТ (патологическим или ятрогенным), а также пациентам, которые страдают дисфагией или которым трудно глотать таблетки. Имеются редкие сообщения о симптомах обструкции ЖКТ, связанных с приемом внутрь недеформируемых лекарственных форм с контролируемым высвобождением активной субстанции. Палиперидон тоже относится к таким лекарственным формам, и поэтому его можно назначать только тем пациентам, которые могут глотать таблетки целиком.

Пожилые пациенты с деменцией. Эффективность и безопасность палиперидона не оценивали у пожилых пациентов с деменцией. Мета-анализ 17 плацебо-контролируемых исследований показал, что у пожилых пациентов с деменцией, получавших атипичные антипсихотические препараты, такие как рисперидон, арипипразол, оланзапин и кветиапин, наблюдался более высокий уровень смертности по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Плацебо-контролируемые исследования, в которых участвовали пожилые пациенты с деменцией, продемонстрировали повышенную частоту цереброваскулярных нежелательных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки), в т.ч. со смертельным исходом, у пациентов, получавших некоторые атипичные антипсихотические препараты, включавшие рисперидон, арипипразол и оланзапин, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо.

Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви. Врачи должны внимательно взвешивать возможные риски и потенциальную пользу при назначении антипсихотических препаратов, включая палиперидон, пациентам, страдающим болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви, поскольку у таких пациентов может быть увеличен риск развития злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) или повышена чувствительность к антипсихотическим препаратам. Проявления этой повышенной чувствительности включают, помимо экстрапирамидных симптомов, спутанность сознания, притупленность реакций и постуральную гипотензию с частыми падениями.

Инфекции: часто — инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, акродерматит, бронхит, воспаление подкожной жировой клетчатки, цистит, инфекции уха, грипп, онихомикоз, пневмония, инфекции дыхательных путей, синусит, тонзиллит. Со стороны иммунной системы: нечасто — анафилактическая реакция, гиперчувствительность. Со стороны кроветворной и лимфатической системы: нечасто — анемия, снижение гематокрита, нейтропения, снижение количества лейкоцитов; редко — тромбоцитопения; очень редко — агранулоцитоз. Со стороны эндокринной системы: нечасто — гиперпролактинемия; очень редко — неадекватная секреция АДГ. Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — увеличение активности КФК, анорексия, гипергликемия; редко — сахарный диабет, гипогликемия, водная интоксикация; очень редко — диабетический кетоацидоз. Нарушения психики: часто — бессонница (в т.ч. начальная и средняя бессонница), мания; нечасто — кошмарные сновидения, нарушения сна, депрессия. Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — акатизия, дистония, дизартрия, повышение мышечного тонуса, паркинсонизм, седативный эффект, сонливость, тремор, слюнотечение; нечасто — цереброваскулярные нарушения, постуральное головокружение, дискинезия, судороги, обморок, нарушение внимания, гипестезия, потеря сознания, парестезия, психомоторная гиперактивность, поздняя дискинезия, гипокинезия, опистотонус. Известно, что антипсихотические препараты, включая палиперидон, могут вызывать ЗНС, который характеризуется гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью функции вегетативной нервной системы, угнетением сознания, повышением активности КФК, миоглобинурией, рабдомиолизом, острой почечной недостаточностью. Со стороны органов зрения: нечасто — конъюнктивит, сухость глаз, фотофобия, слезотечение; с неизвестной частотой — синдром дряблой радужки (интраоперационный). Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — боль в ушах, вертиго, звон в ушах. Со стороны ССС: нечасто — брадикардия, ощущение сердцебиения, AV блокада, нарушение проводимости, изменения на ЭКГ, увеличение интервала QT, ишемия, приливы крови, повышениеАД, снижение АД; редко — фибрилляция предсердий; очень редко — тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии. Со стороны ЖКТ: часто — тошнота, диарея, запор, дискомфорт в верхнем отделе живота, диспепсия, повышенный аппетит; нечасто — пониженный аппетит, воспаление губы, дисфагия, недержание кала, непроходимость тонкой кишки, метеоризм, гастроэнтерит, отек языка, зубная боль, дисгевзия; очень редко — панкреатит, кишечная непроходимость. Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — желтуха. Со стороны дыхательной системы: нечасто — боль в глоточно-гортанной области, заложенность носа, кашель, одышка, гипервентиляция легких, свистящее дыхание; редко — синдром апноэ во сне. Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: часто — миалгия, скелетно-мышечная боль; нечасто — мышечные спазмы, боль в спине, артралгия, скованность в суставе, опухание сустава, мышечная слабость, боль в шее. Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сыпь, зуд, акне, сухость кожи, экзема, эритема, себорейный дерматит, обесцвечивание кожи; редко — отек Квинке, алопеция. Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — дизурия, поллакиурия, недержание мочи, задержка мочевыделения. Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — снижение либидо, аноргазмия, выделения из сосков, эректильная дисфункция, гинекомастия, изменения менструального цикла, сексуальная дисфункция, вагинальные выделения, нарушение эякуляции, нагрубание молочных желез; очень редко — приапизм. Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния: очень редко — синдром отмены у новорожденных. Другие: часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела, озноб, отек лица, нарушение походки, отеки (в т.ч. генерализованные, периферические, мягкие), увеличение температуры тела, лихорадка, жажда; очень редко — гипотермия. Лабораторные тесты: нечасто — увеличение активности ГГТ, увеличение активности ферментов печени, увеличение активности трансаминаз, увеличение концентрации холестерина в крови, увеличение концентрации триглицеридов в крови.

Симптомы: в целом, объективные и субъективные симптомы передозировки палиперидона представляют собой усиленные фармакологические эффекты этого ЛС, т.е. сонливость и седацию, тахикардию и артериальную гипотензию, удлинение интервала QT и экстрапирамидные симптомы. Двунаправленная тахикардия и фибрилляция желудочков наблюдалась при передозировке перорального палиперидона. При острой передозировке необходимо учитывать возможность токсического действия нескольких препаратов. При оценке терапевтических потребностей пациента и эффективности купирования передозировки необходимо помнить о том, что Инвега® является препаратом с пролонгированным высвобождением действующего вещества. Лечение: необходимо осуществлять общепринятые поддерживающие меры. Следует обеспечить и поддерживать хорошую проходимость дыхательных путей, а также адекватную оксигенацию и вентиляцию. Необходимо сразу же организовать мониторинг сердечно-сосудистой деятельности (ЭКГ-мониторинг с целью выявления возможных аритмий). Артериальную гипотензию и коллаптоидные состояния купируют в/в введением плазмозамещающих растворов и/или симпатомиметических средств. В определенных ситуациях показано промывание желудка (после интубации, если пациент находится в бессознательном состоянии), введение активированного угля и слабительных средств. При возникновении тяжелых экстрапирамидных симптомов необходимо вводить м-холиноблокаторы. Наблюдение за состоянием пациента и мониторинг основных физиологических функций необходимо продолжать до полного устранения последствий передозировки. Специфического антидота палиперидона не существует.