Механизм действия Балоксавир марбоксил представляет собой пролекарство, которое в процессе гидролиза преобразуется в активный метаболит балоксавир, обладающий действием в отношении вируса гриппа. Балоксавир воздействует на кэп-зависимую эндонуклеазу (CEN) – специфичный для вируса гриппа фермент в полимеразной кислой субъединице комплекса вирусной РНК-полимеразы. Тем самым балоксавир ингибирует транскрипцию генома вируса гриппа, приводя к подавлению вирусной репликации. Фармакодинамические эффекты Активность in vitro В анализе ингибирования ферментов 50% ингибирующая концентрация (IC50) балоксавира составляла от 1.4 до 3.1 нмоль/л для вирусов гриппа A и от 4.5 до 8.9 нмоль/л для вирусов гриппа B. В анализе культуры клеток MDCK (культура клеток почки коккер-спаниэля) медианы значений 50% эффективной концентрации (EC50) балоксавира составляли 0.73 нмоль/л (n=31; диапазон: 0.20–1.85 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H1N1, 0.83 нмоль/л (n=33; диапазон: 0.35-2.63 нмоль/л) для штаммов подтипа A/H3N2 и 5.97 нмоль/л (n=30; диапазон: 2.67-14.23 нмоль/л) для штаммов типа B. В анализе снижения титра вируса в клетках MDCK значения 90% эффективной концентрации (EC90) балоксавира составляли от 0.46 до 0.98 нмоль/л для вирусов подтипа A/H1N1 и A/H3N2, от 0.80 до 3.16 нмоль/л для вирусов подтипа A/H5N1 и A/H7N9 и от 2.21 до 6.48 нмоль/л для вирусов типа B. Резистентность Вирусы с мутацией PA/I38T/M/F/N/S, отобранные в исследованиях in vitro или в клинических исследованиях, показали сниженную чувствительность к балоксавиру с изменением значений EC50 в диапазоне от 11 до 57 раз для вирусов гриппа типа A и от 2 до 8 раз для вирусов гриппа типа B. В ходе трех исследований фазы III лечения неосложненного гриппа (см. ниже) не было выявлено резистентности исходных изолятов к балоксавиру. В двух исследованиях у взрослых и подростков мутации PA/I38T/M/N, возникшие в результате лечения, были 9 обнаружены у 36/370 (9.7%) и 15/290 (5.2%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, но не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо. В исследовании фазы III у детей мутации PA/I38T/M/S, возникшие в результате лечения, были обнаружены у 11/57 (19.3%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом. В исследовании фазы III по изучению постконтактной профилактики (см. ниже) мутации PA/I38T/M были обнаружены у 10 из 374 (2.7%) пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом. Замены PA/I38 не были обнаружены у пациентов, получавших лечение плацебо, за исключением 2 пациентов, получавших балоксавир марбоксил в качестве резервного препарата. Балоксавир активен в исследованиях in vitro в отношении вирусов, которые считаются резистентными к ингибиторам нейраминидазы, включая штаммы со следующими мутациями: H274Y для вируса подтипа A/H1N1, E119V и R292K для вируса подтипа A/H3N2, R152K и D198E для вируса типа B, H274Y для вируса подтипа A/H5N1, R292K для вируса подтипа A/H7N9. Клиническая эффективность и безопасность Лечение неосложненного гриппа Взрослые и подростки Исследование Capstone 1 (1601T0831) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III, которое проводилось в Японии и в США для оценки эффективности и безопасности однократного приема внутрь балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у в остальном здоровых взрослых и подростков (в возрасте от ≥12 лет до ≤64 лет) с неосложненным гриппом. Пациенты были рандомизированы для получения балоксавира марбоксила (пациенты с массой тела от 40 до <80 кг получали 40 мг, а пациенты с массой тела ≥80 кг получали 80 мг), осельтамивира 75 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней (только в возрасте ≥20 лет) или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 часов после первого проявления симптомов. Всего в исследование было включено 1436 пациентов (из которых 118 в возрасте от ≥12 лет до ≤17 лет) во время сезона гриппа в северном полушарии в 2016–2017 гг. Преобладающим штаммом вируса гриппа в этом исследовании был подтип A/H3 (от 84.8% до 88.1%), за ним следовали вирус типа B (от 8.3% до 9.0%) и подтип A/H1N1pdm (от 0.5% до 3.0%). Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости) (ВДОС). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (таблица 1). Таблица 1. Capstone 1: время до облегчения симптомов (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTI* Время до облегчения симптомов (медиана [часы]) Балоксавир марбоксил 40/80 мг (95% ДИ) N=455 Плацебо (95% ДИ) N=230 Разница между балоксавиром марбоксилом и плацебо (95% ДИ для разницы) Значение p 53.7 (49.5; 58.5) 80.2 (72.6; 87.1) ?26.5 (?35.8; ?17.8) <0.0001 ДИ — доверительный интервал *ITTI – инфицированная популяция пациентов, имеющая намерение применить вмешательство, включала пациентов, которые получили исследуемый препарат, с подтвержденным диагнозом гриппа. Подтверждение гриппа основывалась на результатах ОТ-ПЦР (полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией) в день 1. При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (53.5 ч в сравнении с 53.8 ч соответственно). Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 49.3 (44.0; 53.1) и 82.1 (69.5; 92.9) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >0 до ≤24 часов, и 66.2 (54.4; 74.7) и 79.4 (69.0; 91.1) часа у пациентов, у которых симптомы наблюдались в течение от >24 до ≤48 часов для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно. Медиана времени до разрешения лихорадки у пациентов, получавших лечение балоксавиром марбоксилом, составляла 24.5 часа (95% ДИ: 22.6–26.6 ч) по сравнению с 42.0 часа (95% ДИ: 37.4–44.6 ч) у пациентов, получавших плацебо. Не было отмечено различия в длительности лихорадки в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой осельтамивира. Исследование Capstone 2 (1602T0832) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки в сравнении с приемом плацебо или осельтамивира у взрослых и подростков (в возрасте ≥12 лет) с неосложненным гриппом и как минимум одним фактором со стороны 11 организма, повышающим вероятность развития осложнений. Пациенты были рандомизированы для приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила (в соответствии с массой тела, как в исследовании Capstone 1), осельтамивира 75 мг 2 раза/сут в течение 5 дней или плацебо. Прием препарата осуществляли в течение 48 часов после первого возникновения симптомов. Из общего количества 2184 пациентов 59 были в возрасте от ≥12 до ≤17 лет, 446 в возрасте от ≥65 до ≤74 лет, 142 в возрасте от ≥75 до ≤84 лет и 14 в возрасте ≥85 лет. Преобладающими вирусами гриппа в этом исследовании были вирусы подтипа A/H3 (от 46.9% до 48.8%) и типа B (от 38.3% до 43.5%). Первичной конечной точкой эффективности было время до облегчения симптомов гриппа (кашля, боли в горле, головной боли, заложенности носа, лихорадки или озноба, боли в мышцах или суставах и утомляемости). Балоксавир марбоксил вызывал статистически значимое снижение ВДОС в сравнении с плацебо (см. таблицу 2). Таблица 2. Capstone 2: время до облегчения симптомов гриппа (балоксавир марбоксил в сравнении с плацебо), популяция ITTI Время до облегчения симптомов гриппа (медиана [часы]) Балоксавир марбоксил 40/80 мг (95% ДИ) N=385 Плацебо (95% ДИ) N=385 Разница между балоксавиром марбоксилом и плацебо (95% ДИ для разницы) Значение p 73.2 (67.5; 85.1) 102.3 (92.7; 113.1) - 29.1 (- 42.8; - 14.6) <0.0001 При сравнении группы балоксавира марбоксила с группой осельтамивира не было выявлено статистически значимой разницы в отношении ВДОС (73.2 ч в сравнении с 81.0 ч соответственно). Медиана (95% ДИ) ВДОС составляла 68.6 (62.4; 78.8) и 99.1 (79.1; 112.6) часа у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >0 до ≤24 часов, и 79.4 (67.9; 96.3) и 106.7 (92.7; 125.4) часа у пациентов с симптомами, присутствующими в течение от >24 до ≤48 часов, для балоксавира марбоксила и плацебо соответственно. У пациентов, инфицированных вирусом типа A/H3, медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группой плацебо, но не в сравнении с группой осельтамивира (см. таблицу 3). В подгруппе пациентов, инфицированных вирусом типа B, 12 медиана ВДОС была короче в группе балоксавира марбоксила в сравнении с группами плацебо и осельтамивира (см. таблицу 3). Таблица 3. Время до облегчения симптомов в зависимости от подтипа вируса гриппа, популяция ITTI Время до облегчения симптомов (часы) Медиана (95% ДИ) Вирус Балоксавир марбоксил Плацебо Осельтамивир A/H3 75.4 [62.4; 91.6] N=180 100.4 [88.4; 113.4] N=185 68.2 [53.9; 81.0] N=190 B 74.6 [67.4; 90.2] N=166 100.6 [82.8; 115.8] N=167 101.6 [90.5; 114.9] N=148 Медиана времени до разрешения лихорадки составляла 30.8 часа (95% ДИ: 28.2–35.4 ч) в группе балоксавира марбоксила по сравнению с 50.7 часа (95% ДИ: 44.6–58.8 ч) в группе плацебо. Между группами балоксавира марбоксила и осельтамивира не зарегистрировано явных различий. Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, синусит, средний отит, бронхит и/или пневмония) составляла 2.8% (11/388 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 10.4% (40/386 пациентов) в группе плацебо. Более низкая общая частота развития осложнений гриппа в группе балоксавира марбоксила по сравнению с группой плацебо обусловлена преимущественно более низкой частотой встречаемости бронхита (1.8% в сравнении с 6.0% соответственно) и синусита (0.3% в сравнении с 2.1% соответственно). Постконтактная профилактика гриппа Рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы III (1719T0834) было проведено с участием 749 пациентов в Японии для оценки эффективности и безопасности приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме таблетки или гранулы в сравнении с плацебо для постконтактной профилактики гриппа. Участники проживали вместе с нулевыми пациентами, инфицированными гриппом. Всего 607 пациентов в возрасте 12 лет и старше и 142 пациента в возрасте от 1 года до <12 лет получали балоксавир марбоксил в дозировке, соответствующей массе тела, как в исследованиях лечения, или плацебо. Большинство участников (73%) были включены в исследование в течение 24 часов после возникновения симптомов в группе нулевых пациентов. Преобладающими штаммами вируса гриппа у нулевых пациентов были подтип A/H3 (48.6%) и подтип A/H1N1pdm (47.5%), за которыми следовал вирус гриппа типа B (0.7%). Первичной конечной точкой эффективности была доля членов семьи пациента, которые были инфицированы вирусом гриппа с развитием лихорадки и как минимум одного респираторного симптома в период с дня 1 по день 10. Отмечено статистически значимое снижение доли пациентов с гриппом, подтвержденным лабораторными исследованиями, с 13.6% в группе плацебо до 1.9% в группе балоксавира марбоксила (см. таблицу 4). Таблица 4. Доля пациентов с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (балоксавир в сравнении с плацебо) Доля пациентов с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (%) в популяции mITT* Балоксавир марбоксил (95% ДИ) Плацебо (95 % ДИ) Скорректированное отношение рисков (95 % ДИ) Значение p N=374 1.9 (0.8; 3.8) N=375 13.6 (10.3; 17.5) 0.14 (0.06; 0.30) <0.0001 Доля пациентов в возрасте ≥12 лет с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (%) N=303 1.3 (0.4; 3.3) N=304 13.2 (9.6; 17.5) 0.10 (0.04; 0.28) <0.0001 Доля пациентов в возрасте от 1 до <12 лет с вирусом гриппа, лихорадкой и как минимум одним респираторным симптомом (%) N = 71 4.2 (0.9; 11.9) N = 71 15.5 (8; 26) 0.27 (0.08; 0.90) 0.0339 *mITT – модифицированная популяция пациентов, имевших намерение применить вмешательство, mITT популяция включала всех рандомизированных пациентов, которые получили исследуемый препарат и для которых были доступны данные по эффективности после исходного уровня наряду с членами семей нулевых пациентов с гриппом. mITT популяцию анализировали как рандомизированную. Дети Ministone-2 (CP40563) представляло собой рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование с активным контролем, разработанное для оценки безопасности, эффективности и фармакокинетики приема внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в лекарственной форме гранулы для приготовления суспензии по сравнению с осельтамивиром у в остальном здоровых детей в возрасте от 1 года до <12 лет с гриппоподобными симптомами. В общей сложности 173 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения внутрь однократной дозы балоксавира марбоксила в дозировке, соответствующей массе тела (2 мг/кг для пациентов с массой тела <20 кг или 40 мг для пациентов с массой тела ≥20 кг) или осельтамивира (в дозировке, соответствующей массе тела) в течение 5 дней. Пациенты при необходимости могли получать парацетамол. Пациентов с факторами риска, повышающими вероятность развития осложнений (14% (25/173)) включали в исследование. Преобладающим штаммам вируса гриппа в данном исследовании был подтип A/H3. Первичной целью было сравнение безопасности однократной дозы балоксавира марбоксила с осельтамивиром, который применяли два раза в день в течение 5 дней. Вторичной целью было сравнение эффективности балоксавира марбоксила с осельтамивиром на основании конечных точек по эффективности, включая время до облегчения симптомов гриппа (кашля и назальных симптомов, время до возвращения к обычному состоянию здоровья и активности и длительность лихорадки). Время до облегчения признаков и симптомов гриппа было сопоставимо между группой балоксавира марбоксила (медиана 138.1 ч [95% ДИ: 116.6, 163.2]) и осельтамивира (медиана 150 ч [95% ДИ: 115.0, 165.7]) – см. таблицу 5. Таблица 5. Время до облегчения признаков и симптомов гриппа, популяция ITTI Время до облегчения симптомов (медиана [часы]) Балоксавир марбоксил (95% ДИ) N=80 Осельтамивир (95% ДИ) N=43 138.1 (116.6, 163.2) 150.0 (115.0, 165.7) Медиана времени до разрешения лихорадки была сопоставима в группе балоксавира марбоксила (41.2 ч [95% ДИ: 24.5, 45.7]) и осельтамивира (46.8 ч [95% ДИ: 30.0, 53.5]). Общая частота развития осложнений гриппа (смертельный исход, госпитализация, пневмония, бронхит, синусит, средний отит, энцефалит/энцефалопатия, фебрильные судороги, миозит) составила 7.4% (6/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 7% (3/43 пациентов) в группе осельтамивира. Частота среднего отита составила 3.7% (3/81 пациентов) в группе балоксавира марбоксила в сравнении с 4.7% (2/43 пациентов) в группе осельтамивира. Синусит, пневмония и бронхит отмечались у одного пациента каждое в группе балоксавира марбоксила и фебрильные судороги отмечались у одного пациента в группе осельтамивира. Данные доклинической безопасности В ходе доклинических исследований, основанных на результатах стандартных исследований фармакологической безопасности и исследований острой токсичности и токсичности при многократном введении, не было выявлено особого риска для человека. Удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени наблюдалось у крыс при экспозиции, по меньшей мере равной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч, при определенных условиях эксперимента, т. е. натощак и когда еда была автоклавирована или подверглась радиоактивной обработке, что позволяло воспроизвести условия ограничения/дефицита витамина K. Данные эффекты не наблюдались в исследованиях на обезьянах длительностью до 4 недель с максимальной исследованной дозой, эквивалентной 8-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч. Считается, что они имеют ограниченную клиническую значимость. Исследования канцерогенности балоксавира марбоксила не проводились. Пролекарство балоксавир марбоксил, а также его активная форма, балоксавир, не считаются генотоксичными, поскольку они показали отрицательный результат в тестах индукции обратных мутаций у бактерий и в микроядерных тестах с культурой клеток млекопитающих. Кроме того, балоксавир марбоксил также показал отрицательный результат в микроядерном тесте у грызунов in vivo. Балоксавир марбоксил не влиял на фертильность после перорального введения у самцов и самок крыс в дозах, обеспечивающих экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч. Балоксавир марбоксил не вызывал пороков развития у крыс или кроликов. В исследовании развития эмбриона и плода с ежедневным пероральным введением балоксавира марбоксила крысам с 6-го по 17-й дни гестации в дозах вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч, отсутствовали признаки токсичности в отношении организма матери или плода. У кроликов доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 14-кратной экспозиции у человека на основании показателя AUC0-24 ч после приема максимальной рекомендованной дозы, вызывала токсичность для материнского организма, приводящую к невынашиванию и значимому увеличению частоты малых нарушений со стороны скелета у плода (шейные ребра). Данные нарушения со стороны скелета резорбировались в процессе роста соседних шейных позвонков. Доза, обеспечивающая экспозицию, эквивалентную 6- кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч, не вызывала нежелательных эффектов у кроликов. Исследование пре- и постнатального развития у крыс не показало связанных с препаратом нежелательных явлений у самок и детенышей при применении вплоть до максимальной изученной дозы, обеспечивающей экспозицию, эквивалентную 5-кратной экспозиции у человека на основании AUC0-24 ч.

Лечение гриппа: препарат Ксофлюза® показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для лечения неосложненного гриппа. Постконтактная профилактика гриппа: препарат Ксофлюза® показан к применению у взрослых и детей с массой тела ≥20 кг для постконтактной профилактики гриппа: после контакта с заболевшим гриппом человеком

Беременность Данные о применении балоксавира марбоксила у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Исследования репродуктивной токсичности на животных не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых неблагоприятных эффектов (см. раздел "Фармакологическое действие" подраздел "Данные доклинической безопасности"). В качестве предупредительной меры предпочтительно избегать применения препарата Ксофлюза® во время беременности. Период грудного вскармливания Неизвестно способен ли балоксавир марбоксил или балоксавир проникать в грудное молоко человека. При применении у кормящих крыс балоксавир марбоксил и его метаболиты секретировались в молоко. Не исключен риск для новорожденных/младенцев. Необходимо принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо о воздержании от терапии препаратом Ксофлюза®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу терапии для женщины. Фертильность Согласно результатам исследований у животных балоксавир марбоксил не оказывает влияние на фертильность (см. раздел "Фармакологическое действие" подраздел "Данные доклинической безопасности").

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 40 мг содержит: действующее вещество: балоксавир марбоксил - 20 мг; Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, повидон K25, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат. Состав оболочки: Opadry White 03А48081 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е171)), тальк.

Влияние других препаратов на балоксавир марбоксил или его активный метаболит балоксавир Препарат Ксофлюза® не следует одновременно принимать со слабительными средствами или антацидными средствами, содержащими поливалентные катионы, а также с биологически активными добавками к пище, содержащими железо, цинк, селен, кальций, магний. Взаимодействие с вакцинами против гриппа Исследования взаимодействия балоксавира марбоксила и вакцин против гриппа не проводились. В исследованиях гриппа, полученного естественным или экспериментальным путем, лечение препаратом Ксофлюза не оказывало влияния на гуморальный антительный ответ на инфекцию гриппа. Дети Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.