- Повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфос-фонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата. - Нарушение функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин). - Беременность и период грудного вскармливания - Детский и подростковый возраст (эффективность и безопасность не установлены).

Препарат Золента Ромфарм должен вводиться пациентам только медицинскими работниками, имеющими опыт внутривенного введения бисфосфонатов. Следует скорректировать дегидратацию у пациентов (при её наличии) перед введением препарата. Препарат не рекомендуется смешивать с растворами, содержащими кальций или другие двухвалентные ионы (например, раствор Рингера). Вводить внутривенно капельно в течение как минимум 15 минут. Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе у взрослых и пациентов пожилого возраста Рекомендуемая доза составляет 4 мг золедроновой кислоты каждые 3-4 недели. Пациентам следует дополнительно назначить кальций внутрь в до-зе 500 мг в сутки и витамин D внутрь в дозе 400 ME в сутки. Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями у взрослых и пациентов пожилого возраста При гиперкальциемии (концентрация скорректированного по альбумину кальция в сыворотке крови ≥12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая одно-кратно вводимая доза препарата составляет 4 мг. Пациенты с нарушением функции почек: Гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями: Решение о лечении золедроновой кислотой пациентов с выраженными нарушениями функции почек следует принимать только после тщательной оценки риска применения препарата и ожидаемой пользы терапии. В клинические исследования не были включены пациенты с креатинином сыворотки >400 мкмоль/л или> 4,5 мг/дл. Пациентам, у которых концентрация креатинина в сыворотке крови составляет <400 мкмоль/л или <4,5 мг/дл, не требуется коррекция режима дозирования. Метастазы в кости при злокачественных солидных опухолях и множественной миеломе: При начале лечения необходимо определить концентрацию креатинина сыворотки крови и клиренс креатинина. Доза препарата Золента Ромфарм зависит от исходного КК, рассчитанного по формуле Кокрофта-Голта. Препарат Золента Ромфарм противопоказан пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (КК <30 мл/мин) (см. раздел Противопоказания). Рекомендуемые дозы для у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (КК 30-60 мл/мин) приведены ниже: Исходное значение КК (мл/мин) Рекомендуемая доза золедроновой кислоты > 60 4,0 мг 50-60 3,5 мг 40-49 3,3 мг 30-39 3,0 мг После начала терапии следует проводить определение концентрации сывороточного креатинина перед введением каждой дозы препарата. При выявлении нарушений функции почек очередное введение золедроновой кислоты следует отложить. Нарушения функции почек определяются по следующим параметрам: - для пациентов с нормальной исходной концентрацией креатинина в сыворотке крови в пределах нормы (<1,4 мг/дл), повышение концентрации сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл; - для пациентов с отклонениями исходной концентрации креатинина в сыворотке крови от нормы (>1,4 мг/дл), повышение сывороточного креатинина на 1 мг/дл. Терапию золедроновой кислотой возобновляют в той же дозе, которая применялась до прерывания лечения только после того, как концентрация креатинина в сыворотке крови достигнет значений в пределах ± 10% от исходного значения. Инструкция по приготовлению раствора для инфузий: Раствор готовят в асептических условиях. К содержимому флакона добавляют 5 мл воды для инъекций из прилагаемой ампулы, осторожно встряхивают до полного растворения. Полученный раствор с необходимой дозой разводят в 100 мл инфузионного раствора, не содержащего кальций (0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы). Приготовленный раствор следует вводить непосредственно после приготовления. Раствор золедроновой кислоты не следует смешивать с любыми другими препаратами или с растворами, содержащими кальций и другие двухвалентные катионы, такими как раствор Рингера лактат. Для введения приготовленного раствора золедроновой кислоты всегда следует использовать отдельную систему для инфузий.

Наиболее серьезными нежелательными реакциями (НР) у пациентов, полу-чающих золедроновую кислоту по зарегистрированным показаниям, яв-лялись: анафилактическая реакция, нежелательные явления со стороны глаз, остеонекроз челюсти, атипичный перелом бедренной кости, фибрил-ляция предсердий, нарушение функции почек, реакция острой фазы и ги-покальциемия. Информация о частоте НР при применении препарата зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг основывается, главным образом, на дан-ных, полученных при проведении длительной терапии. НР, связанные с применением золедроновой кислотой, обычно слабо выражены и транзи-торны, подобны тем, о которых сообщалось при применении других бисфосфонатов. Эти НР могут наблюдаться приблизительно у трети паци-ентов, получающих лечение золедроновой кислотой. Симптомы реакции острой фазы обычно развивались через 3 дня после применения золедро-новой кислотой: общее недомогание, боль в костях, лихорадка, озноб, гриппоподобный синдром и артрит с последующим опуханием суставов; обычно симптомы разрешались в течение нескольких дней. Также часто отмечались такие НР, как артралгия и миалгия. Очень часто уменьшение почечной экскреции кальция сопровождалось резким снижением содержа-ния фосфора, что протекало бессимптомно и не требовало лечения. Часто снижение содержания кальция в сыворотке крови вплоть до развития ги-покальциемии может сопровождаться отсутствием клинических проявле-ний. Имеются сообщения о частых реакциях со стороны желудочно-кишечного тракта, таких как тошнота и рвота после внутривенной инфузии золедро-новой кислоты. Локальные реакции в месте инфузии, такие как покрасне-ние или отечность и/или боль, наблюдались нечасто. Анорексия часто наблюдалась у пациентов, получавших золедроновую кислоту в дозе 4 мг. Случаи сыпи или зуда отмечались нечасто. Как и при применении других бисфосфонатов, сообщалось о частых случаях конъюнктивита. На основании суммарного анализа контролируемых исследований сооб-щалось о частом развитии анемии тяжелой степени (концентрация гемо-глобина < 8,0 г/дл) у пациентов, получающих золедроновую кислоту в до-зе 4 мг. Нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости, в пределах каждой подгруппы - в порядке уменьшения значимости. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы часто: анемия; нечасто: тромбоцитопения, лейкопения; редко: панцитопения. Нарушения психики часто: нарушение сна; нечасто: чувство тревоги; редко: спутанность сознания. Нарушения со стороны нервной системы часто: головная боль, парестезии; нечасто: головокружение, дисгевзия, гипестезия, гиперестезия, тремор; очень редко: судороги, гипестезия и тетания (развивающаяся вследствие гипокальциемии). Нарушения со стороны органа зрения часто: конъюнктивит; нечасто: "размытость" зрения; редко: увеит. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта часто: тошнота, рвота, снижение аппетита, запор; нечасто: диарея, абдоминальные боли, диспепсия, стоматит, сухость во рту. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения нечасто: одышка, кашель; редко: интерстициальная болезнь легких. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей часто: повышенное потоотделение; нечасто: зуд, сыпь (включая эритематозную и макулярную). Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани часто: боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованные боли, тугопо-движность суставов; нечасто: некроз челюсти, мышечные судороги. Нарушения со стороны сердца редко: брадикардия, аритмия (развивающаяся вследствие гипокальцие-мии). Нарушения со стороны сосудов часто: повышение артериального давления; нечасто: снижение артериального давления. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей часто: нарушение функции почек; нечасто: острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия; редко: приобретённый синдром Фанкони. Нарушения со стороны иммунной системы нечасто: реакции гиперчувствительности; редко: ангионевротический отек. Лабораторные и инструментальные данные очень часто: гипофосфатемия; часто: повышение концентрации креатинина и мочевины в сыворотке кро-ви, гипокальциемия; нечасто: гипомагниемия, гипокалиемия; редко: гиперкалиемия, гипернатриемия. Общие расстройства и нарушения в месте введения часто: реакция острой фазы, повышение температуры тела, гриппоподоб-ный синдром (включающий общее недомогание, озноб, "приливы"); пери-ферические отеки, астения; нечасто: реакции в месте введения (боль, раздражение, отечность, уплот-нение, покраснение), боль в грудной клетке, увеличение массы тела, редко: артрит и опухание суставов как симптом реакции острой фазы. Следует иметь в виду, что при применении бисфосфонатов у пациентов с бронхиальной астмой, чувствительных к ацетилсалициловой кислоте, от-мечались случаи бронхоспазма, однако при применении золедроновой кислоты данного явления не наблюдалось. Нежелательные реакции по данным спонтанных отчетов и литературных сообщений (частота неизвестна) Нарушения cо стороны иммунной системы: анафилактическая реак-ция/шок Нарушения со стороны нервной системы: сонливость. Нарушения со стороны органа зрения: эписклерит, склерит и воспалитель-ные заболевания орбиты. Нарушения со стороны сердца: фибрилляция предсердий. Нарушения со стороны сосудов: снижение артериального давления, при-водящее к обмороку или циркуляторному коллапсу, в основном у пациен-тов с факторами риска. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница. Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: вне-запное выраженное ограничение подвижности суставов и/или тяжелая и в некоторых случаях ограничивающая трудоспособность боль в костях, су-ставах и/или мышцах, атипичные подвертельные и диафизарные переломы бедренной кости. Описание отдельных нежелательных реакций Нарушение функции почек Применение золедроновой кислоты ассоциировалось с нарушением функ-ции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с це-лью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распро-странёнными злокачественными новообразованиями с поражением костей, частота возникновения нарушения функции почек, связанного с примене-нием золедроновой кислоты, распределена следующим образом: множе-ственная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, кото-рые могут увеличить риск ухудшения функции почек, относятся: дегидра-тация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения золедроновой кислотой или другими бисфосфонатами, одновре-менное применение нефротоксичных лекарственных средств или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. От-мечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости проведения гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы золедроно-вой кислоты. Остеонекроз При лечении бисфосфонатами, в том числе золедроновой кислотой, в ос-новном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализа-ции, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки мест-ного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем та-ковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями по-сле экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмеша-тельств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокаче-ственные новообразования, одновременная терапия (например, химиоте-рапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостеро-иды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, ин-фекции, предшествующие заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать сто-матологических оперативных вмешательств в связи с возможностью от-сроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота разви-тия остеонекроза челюсти связана с характером опухоли (распространен-ный рак молочной железы, множественная миелома) Реакция острой фазы Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата. Реакция также обозначается терминами «гриппопо-добные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней. Фибрилляция предсердий В одном из клинических исследований при применении золедроновой кис-лоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсер-дий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9 % (75 из 3 852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопро-вождающейся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3 % (51 из 3 862) и 0,6 % (22 из 3 852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении зо-ледроновой кислоты в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онко-логическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фиб-рилляции предсердий на фоне терапии золедроновой кислоты у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.