Фармакотерапевтическая группа: эректильной дисфункции средство лечения - ФДЭ5-ингибитор. Код АТХ: G04BE08 Фармакологические свойства Фармакодинамика Механизм действия Тадалафил является обратимым селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). При сексуальном возбуждении происходит локальное высвобождение оксида азота (NO) в пещеристом теле, угнетение ФДЭ-5 тадалафилом приводит к повышению концентрации цГМФ в пещеристом теле. В свою очередь, цГМФ вызывает расслабление гладких мышц кровеносных сосудов и, соответственно, приток крови в пещеристое тело полового члена, что способствует возникновению эрекции. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции. Фармакодинамические эффекты Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5, который является ферментом, обнаруженным в гладких мышцах пещеристого тела, в гладких мышцах сосудов внутренних органов, в скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, лёгких и мозжечке. Действие тадалафила на ФДЭ-5 является более активным, чем на другие фосфодиэстеразы. Тадалафил является в 10000 раз более мощным в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-1, ФДЭ-2 и ФДЭ-4, которые локализуются в сердце, головном мозге, кровеносных сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и в других органах. Тадалафил в 10000 раз активнее блокирует ФДЭ-5, чем ФДЭ-3 - фермент, который обнаруживается в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 имеет важное значение, поскольку ФДЭ-3 является ферментом, принимающим участие в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз активнее в отношении ФДЭ-5, чем в отношении ФДЭ-6, обнаруженного в сетчатке и отвечающий за фотопередачу. Тадалафил также проявляет действие в 10000 раз более мощное в отношении ФДЭ-5 в сравнении с его влиянием на ФДЭ-7 - ФДЭ-10. При применении тадалафила у здоровых лиц не наблюдалось достоверного изменения систолического и диастолического артериального давления (АД) в положении лежа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно) и в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно), а также достоверного изменения частоты сердечных сокращений (ЧСС). Прием тадалафила не вызывал изменений распознавания цветов (голубой/зеленый), что объясняется низким сродством к ФДЭ-6. Кроме того, не наблюдалось влияния тадалафила на остроту зрения, электроретинограмму, внутриглазное давление и размер зрачка. При ежедневном приеме тадалафила не наблюдалось нежелательного влияния на морфологию сперматозоидов и их подвижность. Сообщалось о снижении средней концентрации сперматозоидов, которое было связано с более высокой частотой эякуляции. Кроме того, не наблюдалось нежелательного влияния на среднюю концентрацию половых гормонов, тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов при приеме тадалафила. Фармакокинетика Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) при приеме натощак достигается в течение 120 мин, однако при приеме внутрь тадалафила абсолютная биодоступность не определена. Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, поэтому тадалафил можно принимать вне зависимости от приема пищи. Время приема (утром или вечером) не имело клинически значимого эффекта на скорость и степень всасывания. Распределение. Средний объем распределения составляет около 63 л, что указывает на то, что тадалафил распределяется в тканях организма. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила в плазме связывается с белками. Связывание с белками не изменяется при нарушенной функции почек. У здоровых лиц менее 0,0005% введенной дозы обнаружено в сперме. Метаболизм. Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450. Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит в 13 000 раз менее активен в отношении ФДЭ-5, чем тадалафил. Следовательно, концентрация этого метаболита не является клинически значимой. Выведение. У здоровых лиц средний клиренс тадалафила при приеме внутрь составляет 2,5 л/час, а средний период полувыведения - 17,5 ч. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в основном с калом (около 61 % дозы) и в меньшей степени почками (около 36% дозы). Линейная зависимость времени и клинического эффекта тадалафила находится в интервале доз от 2,5 мг до 20 мг. Равновесное состояние концентрации тадалафила в плазме крови составляет 5 дней при приеме 1 раз в день. Фармакокинетика у особых групп пациентов Пожилые пациенты Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и более) имели более низкий клиренс тадалафила при приеме внутрь, что выражалось в увеличении площади под кривой «концентрация-время» (AUC) на 25% по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте от 19 до 45 лет. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции дозы. Пациенты с почечной недостаточностью При однократном приеме тадалафила в дозе от 5 до 20 мг AUC увеличивалась в 2 раза у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина (КК) 51-80 мл/мин) или средней (КК 31-50 мл/мин) степени тяжести и у пациентов с терминальной стадией, находящихся на диализе. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Cmax была выше на 41 %, чем у здоровых добровольцев. Гемодиализ способствует незначительному выведению тадалафила. Пациенты с печеночной недостаточностью Фармакокинетика тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью сравнима с фармакокинетикой у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Фармакокинетика при приеме тадалафила более 10 мг у пациентов с нарушением функции печени не оценивалась. Нет достаточных данных относительно фармакокинетики тадалафила при тяжелой печеночной недостаточности (по шкале Чайлд-Пью класс С). Пациенты с сахарным диабетом У пациентов с сахарным диабетом на фоне применения тадалафила AUC была меньше примерно на 19%, чем у здоровых добровольцев. Это различие не требует индивидуальной коррекции дозы.

Эректильная дисфункция.

1 таблетка содержит: действующее вещество тадалафил 20,00 мг; вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (высушенный распылением) 353,00 мг, натрия лаурилсульфат 3,00 мг, повидон-К12 50,00 мг, кросповидон 50,00 мг, натрия стеарилфумарат 4,00 мг; пленочная оболочка: Опадрай II 85F32782 желтый 15,00 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный 6,000 мг, макрогол-3350 3,030 мг, титана диоксид (Е 171) 2,580 мг, тальк 2,220 мг, краситель железа оксид желтый (Е 172) 1,170 мг.

Ингибиторы системы цитохрома Р450 Тадалафил в основном метаболизируется с участием изофермента CYP3А4. Селективный ингибитор изофермента CYP3A4 кетоконазол (200 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (10 мг однократно) в 2 раза и Cmax на 15%, а кетоконазол (400 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (20 мг однократно) в 4 раза и Cmax на 22% по сравнению с приемом только тадалафила в той же дозе. Ритонавир (200 мг два раза в сутки), являющийся ингибитором изоферментов CYP3A4, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2D6, увеличивал AUC тадалафила (20 мг) в два раза без изменения Сmax. Несмотря на то, что специфические взаимодействия не изучались, можно предположить, что другие ингибиторы протеазы, как, например, саквинавир и другие ингибиторы изофермента CYP3А4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок могут повышать концентрацию тадалафила в плазме крови, а также повышать вероятность развития побочных реакций, поэтому следует с осторожностью применять их одновременно с тадалафилом. Селективный индуктор изофермента CYP3A4 рифампицин при одновременном применении с тадалафилом снижает AUC тадалафила (10 мг однократно) на 88%. Это может привести к снижению воздействия тадалафила и уменьшить его эффективность. Степень снижения эффективности неизвестна. Можно предположить, что другие индукторы изофермента CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, также могут снижать концентрацию тадалафила в плазме крови. Другие лекарственные препараты Известно, что тадалафил (5 мг, 10 мг и 20 мг) усиливает гипотензивное действие нитратов. Это происходит в результате аддитивного действия нитратов и тадалафила на метаболизм NO и цГМФ. Поэтому применение тадалафила на фоне применения нитратов противопоказано. Однако при необходимости нитраты могут применяться как минимум через 48 ч после приема последней дозы тадалафила. В этой ситуации прием нитратов должен осуществляться только под наблюдением врача и сопровождаться мониторингом показателей гемодинамики. Гипотензивные препараты, включая блокаторы «медленных» кальциевых каналов Одновременное применение доксазозина (4 мг и 8 мг ежедневно) с тадалафилом (5 мг ежедневно и 20 мг однократно) значительно повышает гипотензивное действие альфа-адреноблокаторов. Этот эффект длится минимум 12 ч и может сопровождаться соответствующей симптоматикой, включая обмороки, в связи с чем одновременный прием этих препаратов не рекомендуется. При одновременном применении альфузозина или тамсулозина с тадалафилом о данных реакциях не сообщалось, однако следует с осторожностью применять тадалафил у пациентов, получавших лечение альфа-адреноблокаторами, особенно у пожилых пациентов. Лечение следует начинать с минимальной дозы и в дальнейшем корректировать дозу. Тадалафил обладает системным сосудорасширяющим свойством и может усиливать антигипертензивное действие гипотензивных препаратов, в том числе таких групп гипотензивных препаратов как блокаторы «медленных» кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (эналаприл), бета-адреноблокаторы (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и антагонисты ангиотензина II рецепторов (различные типы и дозы, отдельно или в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами «кальциевых» каналов, бета-адреноблокаторами и/или альфа-адреноблокаторами). Дополнительно у пациентов, принимавших несколько гипотензивных препаратов, у которых гипертензия плохо контролировалась, наблюдалось несколько большее снижение АД. У подавляющего большинства пациентов это снижение не было связано с гипотензивным синдромом. Пациентам, получающим одновременное лечение гипотензивными препаратами с тадалафилом, должны быть даны соответствующие клинические рекомендации. Ингибитор 5-альфа-редуктазы При одновременном применении тадалафила (5 мг) с финастеридом (5 мг) для облегчения симптомов доброкачественной гиперплазии простаты не сообщалось о дополнительных побочных реакциях. Однако взаимодействие этих препаратов полностью не изучено и одновременно применять их следует с осторожностью. Субстрат изофермента CYP1A2 (например, теофиллин) При одновременном применении тадалафила (10 мг) и теофиллина (неселективного ингибитора фосфодиэстеразы) не сообщалось о побочных реакциях, однако наблюдалось незначительное изменение фармакодинамических свойств: увеличение частоты сердечных сокращений на 3,5 ударов в минуту. Этот эффект расценен как незначительный и не имеет клинического значения, однако его следует учесть при одновременном применении этих лекарственных препаратов. Этинилэстрадиол и тербуталин Сообщалось об увеличении биодоступности этинилэстрадиола для приема внутрь при одновременном применении с тадалафилом; подобное увеличение можно ожидать при применении тербуталина для приема внутрь, хотя клиническая значимость этого эффекта несущественная. Алкоголь Тадалафил не влиял на концентрацию алкоголя, так же как и алкоголь не влиял на концентрацию тадалафила. Тадалафил (20 мг) не усиливал снижение АД, вызванного алкоголем (0,7 г/кг). У некоторых пациентов наблюдалось постуральное головокружение и ортостатическая гипотензия. При приеме тадалафила в сочетании с более низкими дозами алкоголя (0,6 г/кг) снижение АД не наблюдалось, а головокружение возникало с той же частотой, что и при приеме алкоголя без тадалафила. Действие алкоголя на когнитивные функции не изменяется при применении одновременно с тадалафилом. Препараты, метаболизирующиеся под действием системы цитохрома Р450 Тадалафил не оказывает клинически значимого действия на клиренс препаратов, метаболизирующихся с участием изофермента CYP450. Исследования подтвердили, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 и CYP2C19. Субстрат изофермента CYP2C19 (например, R-варфарин) Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг не оказывает клинически заметного влияния на AUC S-варфарина или R-варфарина. Тадалафил также не влияет на действие варфарина в отношении протромбинового времени. Ацетилсалициловая кислота Тадалафил в дозе 10 мг и 20 мг не увеличивает длительность кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой. Антидиабетические лекарственные препараты Специфических исследований взаимодействия с противодиабетическими лекарственными препаратами не проводилось.

При однократном назначении здоровым добровольцам тадалафила в дозе до 500 мг и пациентам с эректильной дисфункцией – многократно до 100 мг/сут, нежелательные эффекты были такие же, что и при использовании более низких доз. В случае передозировки необходимо проводить стандартное симптоматическое лечение. При гемодиализе тадалафил практически не выводится.