Депрессия (профилактика и лечение).

Не следует назначать венлафаксин беременным и кормящим грудью женщинам, т.к. безопасность препарата в период беременности и лактации у женщины не установлена в достаточной степени, ввиду того что отсутствуют адекватно проведенные контролируемые клинические исследования на достаточно большой выборке таких пациенток. Это касается здоровья, как матери, так и в большей степени плода/ребенка. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены об этом до начала лечения, следует немедленно обратиться к врачу в случае наступления беременности или планирования беременности в период лечения препаратом.

Венлафаксин и ОДВ выделяются в грудное молоко. При необходимости приема препарата в период лактации необходимо прекращение грудного вскармливания.

На практике встречаются случаи назначения венлафаксина матерям во время беременности и незадолго до родов, когда в конкретной ситуации ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. В этих случаях у новорожденных часто наблюдались осложнения, которые требовали увеличения сроков госпитализации, поддержания дыхания и кормления через зонд. Данные осложнения могут развиваться сразу после родов и характерны также в случае приема других антидепрессантов из группы СИОЗСН или СИОЗС. В подобных случаях сообщалось о следующих клинических симптомах у новорожденных: расстройства внешнего дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильность температуры, трудности кормления, рвота, гипогликемия, мышечная гипертония или гипотония, гиперрефлексия, тремор, дрожание, раздражительность, вялость, постоянный плач, сонливость или бессонница. Подобные нарушения могут свидетельствовать о серотонинергических эффектах препарата Венлафаксин.

Если венлафаксин применялся во время беременности и лечение матери было завершено незадолго до родов, у новорожденного может возникнуть синдром отмены. У такого новорожденного следует исключить наличие серотонинового или злокачественного нейролептического синдрома. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что применение СИОЗС во время беременности, особенно на поздних сроках, может увеличить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных.

Венлафаксин, сам не обладая повышенной связью с белками плазмы крови, практически не повышает концентрацию одновременно принимаемых ЛС, для которых характерна высокая связь с белками плазмы. Клинически значимого взаимодействия с антигипертензивными (в т.ч. бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ, диуретиками) и противодиабетическими препаратами не обнаружено.

Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с другими препаратами, влияющими на ЦНС, поскольку взаимодействие венлафаксина с такими препаратами не изучено.

Ингибиторы МАО. Противопоказано одновременное применение венлафаксина с ингибиторами МАО, а также в течение 14 дней после их отмены (вероятен риск развития тяжелых побочных эффектов вплоть до летального исхода). Терапию ингибиторами МАО можно назначать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Венлафаксин. Прием препарата Венфлаксин должен быть прекращен по крайней мере за 7 дней до начала приема обратимых селективных ингибиторов МАО (моклобемид). Слабо обратимый и неселективный ингибитор МАО линезолид (противомикробное ЛС) и метиленовый синий (в/в лекарственная форма) также не рекомендуются для одновременного применения с венлафаксином.

Серотонинергические средства. Следует с осторожностью относиться к одновременному применению ЛС, которые влияют на серотонинергическую передачу ЛС, таких как триптаны (в т.ч. суматриптан, золмитриптан), СИОЗС, СИОЗСН (отмечались продолжительные судороги), трициклические антидепрессанты, литий, сибутрамин или фентанил (в т.ч. его аналоги — декстрометорфан, трамадол), а также избытку источников триптофана ввиду усиления потенциального риска возникновения серотонинового синдрома.

Алкоголь. Во время лечения венлафаксином следует полностью исключить алкоголь. Алкоголь усиливает нарушения психомоторных функций, которые может вызывать венлафаксин.

Литий. Препараты лития не оказывают значительное влияние на фармакокинетику венлафаксина.

Диазепам. Не обнаружено влияние перорально назначенного диазепама на фармакокинетику венлафаксина и ОДВ, и, наоборот, венлафаксин не изменял фармакокинетику диазепама и его метаболита десметилдиазепама. Кроме того, назначение обоих этих препаратов не ухудшает психомоторные эффекты и психометрические показатели, вызванные диазепамом.

Циметидин. Одновременное назначение циметидина и венлафаксина приводило к задержке метаболизма при первом прохождении венлафаксина через печень. Клиренс венлафаксина при приеме внутрь снизился на 43%, а AUC и C_max препарата увеличились на 60%. Однако подобное воздействие не проявилось в отношении ОДВ. Поскольку общая активность венлафаксина и ОДВ, как ожидается, повысится при этом лишь в малой степени, корректировка дозы для большинства обычных пациентов не потребуется. Однако пациентам с имеющейся (выявленной) гипертензией, пожилым пациентам и тем, у кого имеется нарушение функции печени или почек, возможна корректировка дозы венлафаксина.

Галоперидол. В исследовании, где венлафаксин назначался в стадии C_ss при дозе 150 мг/день, наблюдалось снижение общего клиренса перорального галоперидола на 42% после дозы 2 мг внутрь; при этом AUC возросла на 70%, а C_max — на 88%, при этом T_1/2 галоперидола не изменился. Это следует учитывать для правильного выбора дозы галоперидола.

Имипрамин. Венлафаксин не ухудшает фармакокинетику имипрамина и 2-гидроксиимипрамина. Однако AUC, C_max и C_min десипрамина (активный метаболит имипрамина) возросли приблизительно на 35% при одновременном приеме венлафаксина. Возрастает также в 2,5 или 4,5 раза (в зависимости от дозы венлафаксина: 37,5 мг или 75 мг 2 раза в сутки) концентрация 2-гидроксидесипрамина, но клиническое значение данного факта неизвестно.

Метопролол. При одновременном применении метопролола и венлафаксина следует соблюдать осторожность, т.к. вследствие фармакокинетического взаимодействия концентрация метопролола в плазме крови увеличивается примерно на 30–40%, без изменения концентрации его активного метаболита альфа-гидроксиметопролола. Клиническая значимость данного взаимодействия не исследована. Метопролол не влияет на AUC венлафаксина и ОДВ.

Рисперидон. При одновременном применении с рисперидоном (несмотря на увеличение AUC рисперидона) фармакокинетика пары активных молекул (рисперидон и 9-гидроксирисперидон) существенно не меняется при комбинации с венлафаксином.

Клозапин. В ходе постмаркетингового изучения венлафаксина выяснено, что при одновременном применении с клозапином его концентрация в плазме крови увеличивается. Это проявлялось усилением побочных эффектов клозапина, особенно в отношении частоты возникновения судорог.

Индинавир. При одновременном применении меняется фармакокинетика индинавира (AUC снижается на 28%, а C_max уменьшается на 36%). Изменения фармакокинетики венлафаксина не наблюдается. Клиническое значение этого факта неизвестно.

Кетоконазол. Исследование фармакокинетики при сочетании с кетоконазолом показало повышение плазменных концентраций венлафаксина и ОДВ у субъектов, у которых изначальный метаболизм с участием изофермента CYP2D6 является как хорошим (Х-Мет), так и плохим (П-Мет). В частности, C_max венлафаксина возросла на 26% у Х-Мет и на 48% у П-Мет. Значения C_max ОДВ возросли на 14 и 29% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно. AUC венлафаксина возросла на 21% у Х-Мет и на 70% у П-Мет. Значения AUC ОДВ увеличились на 23 и 33% у субъектов Х-Мет и П-Мет соответственно.

Средства, влияющие на свертываемость крови и функцию тромбоцитов (НПВС npeпараты ацетилсалициловой кислоты и прочие антикоагулянты). Серотонин, выделяющийся тромбоцитами, играет важную роль в гемостазе (остановка кровотечения). Эпидемиологические исследования демонстрируют взаимосвязь между приемом психотропных препаратов, которые вмешиваются в обратный захват серотонина, и частотой кровотечений из верхних отделов ЖКТ. Эта взаимосвязь усиливается, если одновременно применяются НПВС, препараты с содержанием ацетилсалициловой кислоты или прочие антнкоагулянты. Доказано повышается риск кровотечений при назначении СИОЗС и СИОЗСН (включая венлафаксин) одновременно с варфарином. Пациенты, которым назначен варфарин, должны находиться под тщательным контролем ПВ и/или частичного тромбопластинового времени, особенно когда начинается или заканчивается совместное применение с венлафаксином.

Взаимодействие с другими ЛС на уровне изученного метаболизма с изоферментами цитохрома Р450. Основные пути метаболизма венлафаксина включают изоферменты CYP2D6 и CYP3A4: первый из них превращает венлафаксин в его активный метаболит ОДВ, а второй является менее важным в метаболизме венлафаксина по сравнению с CYP2D6 и образует продукт N-десметилвенлафаксин с маленькой фармакологической активностью. Доклинические исследования показали, а затем это было подтверждено клинически, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором CYP2D6. Поэтому даже при назначении с умеренно подавляющими активность этого фермента ЛС (см. выше пример с имипрамином) или в случае лечения пациентов с генетически обусловленным снижением функции CYP2D6 коррекция дозы венлафаксина не требуется, т.к. суммарная концентрация активного вещества и активного метаболита (венлафаксина и ОДВ) при этом существенно не меняется. Это положительно характеризует венлафаксин при сравнении с другими антидепрессантами. Следует проявлять осторожность при одновременном назначении с такими ингибиторами CYP2D6, как хинидин, пароксетин, флуоксетин, галоперидол, перфеназин, левомепромазин, т.к. в этом случае венлафаксин может потенциально повышать плазменную концентрацию этих субстратов CYP2D6. В сочетании с ЛС, угнетающими оба фермента (CYP2D6 и CYP3A4), требуется соблюдать особую осторожность. Такие лекарственные взаимодействия пока недостаточно исследованы и в этом случае такое сочетание лекарств не рекомендуется. К тому же венлафаксин не подавляет активность ферментов CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C9, поэтому с такими ЛС как алпразолам, кофеин, карбамазепин, диазепам, толбутамид, терфенадин значимое взаимодействие не наблюдается.

Взаимодействие с кетоконазолом описано выше. Аналогичное влияние могут оказать такие ингибиторы СУР3А3/4, как итраконазол, ритонавир.

Прочие взаимодействия с различными сопутствующими терапевтическими факторами и пищей. На фоне применения венлафаксина следует соблюдать особую осторожность при электросудорожной терапии, т.к. опыт применения венлафаксина в этих условиях отсутствует. Значимое влияние разных видов пищи на всасывание венлафаксина и его последующее превращение в ОДВ не выявлено. Пища (как правило, с высоким содержанием белка, например твердые сыры, икра рыб, индейка), а также пищевые добавки и фитнес-рационы, являющиеся источником триптофана, потенциально способствует большей выработке в организме серотонина, что может усиливать побочные серотонинергические эффекты венлафаксина.

Препараты, содержащие зверобой продырявленный. Нежелательное фармакодинамическое взаимодействие может иметь место при приеме Венлафаксина одновременно с лекарственным растением зверобой продырявленный (травой или разного рода препаратами из него), такое сочетание не рекомендуется.

Имеются сообщения о ложноположительных результатах иммунохроматографического экспресс-теста мочи (тест-полоски) на фенциклидин и амфетамины у пациентов, принимающих венлафаксин, причем даже через несколько дней после отмены венлафаксина. Это может быть объяснено недостаточной специфичностью этого теста. Отличить венлафаксин от фенциклидина и амфетаминов может лишь подтверждающий тест в специализированной антидопинговой лаборатории.

По имеющимся на сегодняшний день данным, венлафаксин не проявил себя в качестве препарата, вызывающего лекарственное злоупотребление или пристрастие (как при доклиническом исследовании аффинитета к рецепторам, так и в клинической практике).

Симптомы: нарушение сознания (от сонливости до комы), ажитация, возможна рвота, диарея; тремор, снижение или (слабое) повышение АД, головокружение, мидриаз, судорожные состояния, синусовая или желудочковая тахикардия или брадикардия; изменения на ЭКГ (удлинение интервала QT, блокада ножек пучка Гиса, расширение комплекса QRS). Постмаркетинговый опыт применения указывает, что наиболее часто передозировка венлафаксина происходила при одновременном приеме алкоголя и/или других психотропных препаратов. Имеются неоднократные сообщения о смертельных исходах. Опубликованные литературные источники по ретроспективным исследованиям передозировок венлафаксина сообщают, что такой повышенный риск фатальных исходов может быть присущ именно венлафаксину при сравнении его с имеющимися в медицинском обороте антидепрессантами группы СИОЗС, однако этот риск ниже, чем риск, присущий трициклическим антидепрессантам. Эпидемиологические исследования показали, что те пациенты, которых лечат венлафаксином, имеют бóльшую отягощенность в отношении риска совершения суицида по сравнению с теми пациентами, кого лечат СИОЗС (отличными от венлафаксина). Однако до сих пор осталось невыясненным, до какой степени такие высокие проценты смертельных исходов (из-за передозировки венлафаксина) обусловлены токсическими свойствами самого препарата или особыми характеристиками той группы пациентов, которых лечат венлафаксином. Согласно клиническому опыту, рекомендуется в рецептах на венлафаксин выписывать минимально возможное количество, достаточное лишь до следующего визита больного к врачу, с целью снижения риска намеренной передозировки (см. также «Особые указания»).

Лечение: проводится симптоматическая и поддерживающая терапия. Специфические антидоты неизвестны. Рекомендуется непрерывный контроль жизненно важных функций (дыхание, кровообращение и ритм сердца). При передозировке рекомендуется немедленное промывание желудка, назначение активированного угля для снижения всасывания препарата. He рекомендуется вызывать рвоту при риске аспирации рвотных масс. Форсированный диурез, диализ, переливание крови неэффективны.