Механизм действия Ривароксабан - высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь. Ингибирование фактора Ха нарушает внутренний и внешний пути коагуляционного каскада, ингибируя образование тромбина и формирование тромба. Ривароксабан не ингибирует тромбин (активированный фактор II), а также не продемонстрировал влияния на тромбоциты. Фармакодинамические эффекты У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время, которое хорошо коррелирует с концентрациями в плазме крови (r = 0.98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку MHO (международное нормализованное отношение) откалибровано и валидировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95 процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 сек при приеме 15 мг ривароксабана 2 раза/сут, и от 15 до 30 сек при приеме 20 мг ривароксабана 1 раз/сут. В промежутке через 8-16 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 14 до 24 сек при приеме 15 мг 2 раза/сут, и через 18–30 ч после приема таблетки - от 13 до 20 сек при приеме 20 мг 1 раз/сут. У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95 процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 сек у пациентов, принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 10 до 50 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В промежутке через 16-36 ч после приема таблетки 5/95 процентили варьируют от 12 до 26 сек у пациентов, 34 принимающих 20 мг 1 раз/сут, и от 12 до 26 сек у пациентов с нарушением функции почек средней степени, принимающих 15 мг 1 раз/сут. В клиническом фармакологическом исследовании изменения фармакодинамики ривароксабана у здоровых взрослых добровольцев (n = 22) было выявлено влияние однократных доз (50 МЕ/кг) двух различных типов концентрата протромбинового комплекса: 3-факторного (факторы II, IX и X) и 4-факторного (факторы II, VII, IX и X). 3-факторный концентрат протромбинового комплекса снизил средние значения протромбинового времени (Neoplastin), примерно на 1.0 секунду в течение 30 мин по сравнению со снижением примерно на 3.5 сек, наблюдаемым при использовании 4-факторного концентрата протромбинового комплекса. Напротив, 3-факторный концентрат протромбинового комплекса оказал более выраженное и быстрое общее влияние на обратимость изменений в генерации эндогенного тромбина, чем 4-факторный концентрат протромбинового комплекса (см. раздел "Передозировка"). Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови в рутинной клинической практике не требуется. Однако если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-Ха активности (см. раздел "Фармакокинетика"). Дети Протромбиновое время (Neoplastin), АЧТВ и анти-Ха активность, измеренная с помощью калиброванного количественного теста, тесно коррелируют с концентрациями в плазме крови у детей. Корреляция между анти-Ха активностью и плазменной концентрацией является линейной с тангенсом угла наклона прямой, близким к 1. Могут возникать индивидуальные расхождения более высоких или более низких значений анти-Ха активности по сравнению с соответствующими концентрациями в плазме крови. В период лечения ривароксабаном не требуется проводить мониторинг параметров свертывания крови. Однако, если для этого есть клиническое обоснование, концентрации ривароксабана могут быть измерены в мкг/л при помощи калиброванных количественных тестов анти-Ха активности (см. таблицу 10 в разделе "Фармакокинетика" для диапазонов наблюдаемых концентраций ривароксабана в плазме крови у детей). При использовании теста анти-Ха активности для количественной оценки концентраций ривароксабана в 35 плазме крови у детей необходимо учитывать нижний предел количественной оценки. Пороговые значения для критериев эффективности или безопасности не установлены. Клиническая эффективность и безопасность Профилактика инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения Клиническая программа для ривароксабана была разработана для демонстрации эффективности ривароксабана для профилактики инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения. В двойном слепом исследовании ROCKET AF 14264 пациента были рандомизированы в группы, принимающие либо ривароксабан 20 мг 1 раз/сут (15 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30–49 мл/мин), либо варфарин в подобранной дозе с целевым значением МНО 2.5 (терапевтический диапазон от 2.0 до 3.0). Медиана продолжительности терапии составила 19 месяцев, а общая продолжительность наблюдения до 41 месяца. 34.9% пациентов получали ацетилсалициловую кислоту, а 11.4% получали антиаритмические препараты класса III, включая амиодарон. Ривароксабан не уступал варфарину по первичной комбинированной конечной точке – частоте инсульта и системной эмболии вне ЦНС. В популяции пациентов, получавших лечение «в соответствии с протоколом», инсульт или системная эмболия произошли у 188 пациентов на ривароксабане (1.71% в год) и 241 на варфарине (2.16% в год) (отношение риска (ОР) 0.79, 95 % ДИ: 0.66-0.96; p <0.001 в анализе не меньшей эффективности). Среди всех рандомизированных пациентов в анализе данных в зависимости от назначенного лечения события первичной конечной точки произошли у 269 пациентов на ривароксабане (2.12% в год) и 306 на варфарине (2.42% в год) (ОР 0.88, 95% ДИ: 0.74-1.03, p <0.001 для гипотезы не меньшей эффективности, p = 0.117 для гипотезы превосходства). Результаты вторичных конечных точек были проанализированы в иерархическом порядке и результаты, полученные в анализе данных в зависимости от назначенного лечения, представлены в таблице 1. Среди пациентов в группе варфарина значения МНО находились в терапевтическом диапазоне (от 2.0 до 3.0) в среднем 55% времени (медиана - 58%, межквартильный диапазон – от 43 до 71). Эффекты ривароксабана не различались на разных уровнях ПТД (Период в терапевтическом диапазоне МНО 2.0-3.0) в квартилях одинакового размера (p = 0.74 для взаимодействия). В пределах верхнего относительно центра квартиля 36 отношение риска (ОР) ривароксабана в сравнении с варфарином составило 0.74 (95% ДИ: 0.49-1.12). В дополнение к исследованию III фазы ROCKET AF, было проведено многоцентровое проспективное пострегистрационное открытое наблюдательное когортное исследование (XANTUS) с централизованной независимой оценкой основных исходов, включая тромбоэмболические явления и большие кровотечения. В исследование включили 6785 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, которым был назначен ривароксабан для профилактики инсульта и системной эмболии вне ЦНС в условиях реальной клинической практики. Средние баллы по шкалам CHADS2 и HASBLED были по 2.0 в исследовании XANTUS, по сравнению средними баллами по шкалам CHADS2 и HAS-BLED 3,5 и 2,8 в ROCKET AF соответственно. Частота больших кровотечений составила 2.1 на 100 пациенто-лет. Фатальные кровотечения были зарегистрированы с частотой 0.2 на 100 пациенто-лет и внутричерепные кровоизлияния с частотой 0.4 на 100 пациенто-лет. Инсульт или системная эмболия вне ЦНС регистрировалась с частотой 0.8 на 100 пациентов-лет. Данные, полученные в условиях реальной клинической практики, соответствуют ранее установленному профилю безопасности для данного показания. Пациенты, проходящие лечение методом кардиоверсии X-VERT - многоцентровое проспективное рандомизированное открытое исследование с оценкой конечной точки в слепом режиме, в котором 1504 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения (ранее не получавших пероральный антикоагулянт), у которых планировалась кардиоверсия, были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы приема ривароксабана и подобранной дозы варфарина для профилактики сердечно-сосудистых событий. Были применены методики: кардиоверсия под контролем чреспищеводной эхокардиографии с 1–5-дневной предварительной антикоагуляцией или обычная кардиоверсия, по крайней мере, с трехнедельной предварительной антикоагуляцией. Первичная конечная точка эффективности (все инсульты, транзиторная ишемическая атака, системная эмболия вне ЦНС, инфаркт миокарда и смерть от сердечно-сосудистых причин) отмечалась у 5 (0.5%) пациентов в группе ривароксабана (n = 978) и 5 (1.0%) пациентов в группе АВК (n = 492), относительный риск 0.50; 95% ДИ: 0.15-1.73, модифицированная популяция в анализе данных в зависимости от назначенного лечения. Основная конечная точка безопасности (большое кровотечение) наблюдалась у 6 (0.6%) пациентов в группе приема ривароксабана (n = 988) и у 4 (0.8%) в группе приема АВК (n = 499); относительный риск 0.76, 95 % ДИ: 0.21-2.67 в популяции оценки безопасности. Это исследование показало сопоставимую эффективность и безопасность ривароксабана в сравнении с АВК при проведении кардиоверсии. Пациенты с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ с имплантацией стента Многоцентровое открытое рандомизированное исследование (PIONEER AF-PCI) было проведено у 2124 пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с атеросклерозом коронарных артерий, которым было выполнено ЧКВ с имплантацией стента. Целью исследования было сравнение безопасности двух режимов приема ривароксабана с одним режимом приема АВК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для терапии общей продолжительностью 12 месяцев. Пациенты с инсультом или ТИА в анамнезе были исключены из исследования. Группа 1 принимала ривароксабан 15 мг 1 раз/сут (10 мг 1 раз/сут у пациентов с КК 30-49 мл/мин) плюс ингибитор P2Y12 рецепторов 40 тромбоцитов. Группа 2 принимала ривароксабан 2.5 мг раза/сут плюс ДААТ (двойная антиагрегантная терапия, т.е. клопидогрел 75 мг [или альтернативный ингибитор P2Y12 рецепторов тромбоцитов] плюс ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе [АСК]) в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем ривароксабан 15 мг (или 10 мг для пациентов с КК 30-49 мл/мин) 1 раз/сут плюс АСК в низкой дозе. Группа 3 принимала подобранную дозу АВК плюс ДААТ в течение 1, 6 или 12 месяцев, а затем подобранную дозу АВК плюс АСК в низкой дозе. Первичная конечная точка безопасности: клинически значимые кровотечения наблюдалась у 109 (15.7%), 117 (16.6%) и 167 (24.0%) пациентов в группах 1, 2 и 3 соответственно (ОР 0.59; 95% ДИ: 0.47-0.76; р <0.001 и ОР 0.63; 95% ДИ: 0.50-0.80; р <0.001 соответственно). Вторичная конечная точка (комбинация смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, ИМ или инсульта) наблюдалась у 41 (5.9%), 36 (5.1%) и 36 (5.2%) пациентов в группе 1, 2 и 3 соответственно. Оба режима приема ривароксабана продемонстрировали статистически значимое снижение клинически значимых кровотечений по сравнению с режимом приема АВК у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения после ЧКВ с установкой стента. Поскольку основной задачей PIONEER AF-PCI была оценка безопасности, данные об эффективности (включая частоту тромбоэмболических явлений) в изученной популяции ограничены. Лечение ТГВ, ТЭЛА и профилактика рецидивирующих ТГВ и ТЭЛА Программа клинических исследований ривароксабана была спланирована с целью демонстрации эффективности ривароксабана при первоначальном и последующем лечении острого ТГВ и ТЭЛА и для профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Более 12800 пациентов были исследованы в 4 рандомизированных, контролируемых клинических исследованиях фазы III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension и Einstein Choice), и, кроме того, был проведен предварительно запланированный объединенный анализ результатов исследований Einstein DVT и Einstein PE. Общая комбинированная продолжительность лечения во всех исследованиях составляла до 21 месяца. В исследовании Einstein DVT 3449 пациентов с острым ТГВ получали лечение ТГВ и профилактику рецидивов ТГВ и ТЭЛА (пациентов, поступивших с клинически выраженной ТЭЛА, не включали в данное исследование). Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователем. В 41 первые 3 недели лечения острого ТГВ применяли ривароксабан 15 мг 2 раза/сут, затем применяли ривароксабан 20 мг 1 раз/сут. В исследовании Einstein PE 4832 пациента с острой ТЭЛА получали лечение по поводу ТЭЛА и профилактику рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла 3, 6 или 12 месяцев в зависимости от клинической оценки исследователем. Для первоначального лечения острой ТЭЛА применяли ривароксабан 15 мг 2 раз/сут в течение 3 недель, затем применяли ривароксабан 20 мг 1 раз/сут. Как в исследовании Einstein DVT, так и в исследовании Einstein PE препаратом сравнения являлся эноксапарин, который применяли не менее 5 дней в комбинации с антагонистом витамина К до тех пор, пока показатели протромбиновое время/МНО не достигали терапевтического диапазона (≥ 2.0). Лечение продолжали АВК в дозе, скорректированной для поддержания показателей протромбиновое время/МНО в терапевтическом диапазоне 2.0-3.0. В исследовании Einstein Extension 1197 пациентов с ТГВ или ТЭЛА были изучены при проведении профилактики рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Продолжительность лечения составляла дополнительные 6 или 12 месяцев (по клинической оценке исследователем) у пациентов, которые завершили 6-месячное или 12-месячное лечение ВТЭ. Применение ривароксабана 20 мг 1 раз/сут в день сравнивали с плацебо. В исследованиях Einstein DVT, PE и Extension использовали одинаковые предварительно определенные первичные и вторичные критерии оценки эффективности. Первичным критерием оценки эффективности была клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ, определяемая как комбинация рецидива ТГВ или ТЭЛА с летальным исходом или без него. Вторичный критерий оценки эффективности был определен как комбинация рецидива ТГВ, ТЭЛА без летального исхода и общей смертности. В исследовании Einstein Choice 3 396 пациентов с подтвержденным клинически выраженным ТГВ и/или ТЭЛА, которые завершили 6–12-месячное антикоагулянтное лечение были изучены на предмет профилактики ТЭЛА с летальным исходом или рецидива клинически выраженного ТГВ или ТЭЛА без летального исхода. Пациенты с показанием к продолжению антикоагулянтного лечения в терапевтической дозе в исследование не включались. Длительность лечения составляла до 12 месяцев в зависимости от индивидуальной даты рандомизации (медиана: 351 день). Применение ривароксабана 20 мг 1 раз/сут и ривароксабана 10 мг 1 раз/сут сравнивали с применением АСК 100 мг 1 раз/сут. Первичным критерием оценки эффективности была клинически выраженная рецидивирующая ВТЭ, определяемая как комбинация рецидива ТГВ, ТЭЛА с летальным исходом или без него. В исследовании Einstein DVT (см. таблицу 3) ривароксабан был не менее эффективен, чем эноксапарин/АВК по первичному критерию эффективности (p < 0.0001 (критерий не меньшей эффективности); ОР = 0.680 (0.443-1.042), p = 0.076 (критерий более высокой эффективности)). Предварительно установленная чистая клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) была зарегистрирована с ОР 0.67 ((95% ДИ: 0.47-0.95), номинальное p = 0.027) в пользу ривароксабана. Показатели МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в течение 60.3% времени при средней продолжительности лечения 189 дней и 55.4%, 60.1% и 62.8% времени соответственно, в группах 3, 6 и 12 месяцев запланированного лечения. В группе эноксапарина/АВК отсутствовала явная связь между уровнем среднего TTR по центру (время в заданном диапазоне МНО 2.0-3.0) в терцилях равного размера и частотой возникновения рецидивирующей ВТЭ (p = 0.932 для взаимодействия). В наивысшем терциле по центру ОР для ривароксабана в сравнении с варфарином составляло 0.69 (95% ДИ: 0.35-1.35). Частота первичного (обширные или клинически значимые необширные кровотечения), а также вторичного критерия оценки безопасности (обширные кровотечения) была сходной в обеих группах лечения. В исследовании Einstein PE (см. таблицу 4) ривароксабан был не менее эффективен, чем эноксапарин/АВК с точки зрения первичного критерия оценки эффективности (p = 0.0026 (критерий не меньшей эффективности); ОР = 1.123 (0.749-1.684)). Предварительно установленная чистая клиническая польза (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) была зарегистрирована с ОР = 0.849 ((95% ДИ: 0.633-1.139), номинальное значение p=0,275). Показатели МНО находились в пределах терапевтического диапазона в среднем в течение 63% времени при средней продолжительности лечения 215 дней и 57%, 62% и 65% времени, соответственно, в группах лечения с запланированной продолжительностью 3, 6 и 12 месяцев. В группе эноксапарина/АВК отсутствовала явная связь между уровнем среднего TTR по центру (время в заданном диапазоне МНО (Time in Target INR Range) 2.0-3.0) в терцилях равного размера и частотой встречаемости рецидивирующей ВТЭ (p = 0.082 для взаимодействия). В наивысшем терциле по центру ОР для ривароксабана в сравнении с варфарином составляло 0.642 (95% ДИ: 0.277-1.484). Показатели частоты для первичного критерия оценки безопасности (обширные или клинически значимые необширные кровотечения) были немного ниже в группе лечения ривароксабаном (10.3% (249/2 412)) по сравнению с группой лечения эноксапарином/АВК (11.4% (274/2 405)). Показатели частоты для вторичного критерия оценки безопасности (обширные кровотечения) были ниже в группе ривароксабана (1.1% (26/2 412)) по сравнению с группой эноксапарина/АВК (2.2% (52/2 405)) с ОР = 0.493 (95% ДИ: 0.308-0.789). Предварительно установленная чистая клиническая польза – показатель целесообразности назначения лекарственного препарата, который сопоставляет его эффективность и безопасность (первичный критерий эффективности плюс обширные кровотечения) в объединенном анализе была зарегистрирована с ОР = 0.771 ((95 % ДИ: 0.614-0.967), номинальное значение p = 0.0244). В исследовании Einstein Extension (см. таблицу 6) ривароксабан был эффективнее плацебо с точки зрения первичного и вторичного критериев оценки эффективности. По первичному критерию оценки безопасности (обширные кровотечения) отмечалась не значимая, численно более высокая частота встречаемости этого критерия у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо. Вторичные критерии оценки безопасности (обширные или клинически значимые необширные кровотечения) продемонстрировали более высокую частоту у пациентов, получавших ривароксабан 20 мг 1 раз/сут, по сравнению с плацебо. Помимо программы исследований фазы III EINSTEIN было проведено проспективное, неинтервенционное, открытое, когортное исследование (XALIA) с централизованной оценкой исходов, в т.ч. рецидивов ВТЭ, обширных кровотечений и случаев смерти. 5142 пациента с острым ТГВ были включены в исследование для оценки долгосрочной безопасности ривароксабана по сравнению со стандартной антикоагулянтной терапией в клинической практике. Частота развития массивных кровотечений, рецидивов ВТЭ и общей смертности на фоне применения ривароксабана составляла 0.7%, 1.4% и 0.5% соответственно. Наблюдались отличия в исходных характеристиках пациентов, включая возраст, наличие злокачественного новообразования и нарушение функции почек. Для учета измеренных исходных различий использовали предварительно определенный стратифицированный анализ показателя предрасположенности, но, несмотря на это, на результаты анализа могут повлиять остаточные искажающие факторы. Скорректированные ОР для сравнения ривароксабана и стандартной терапии по частоте обширного кровотечения, рецидивирующей ВТЭ и общей смертности составляли 0.77 (95% ДИ: 0.40-1.50), 0.91 (95% ДИ: 0.54-1.54) и 0.51 (95% ДИ: 0.24-1.07) соответственно. Данные результаты в клинической практике согласуются с установленным профилем безопасности при применении по данному показанию. Дети Лечение ВТЭ и профилактика рецидивов ВТЭ у детей Было проведено 6 открытых многоцентровых исследований с участием детей, в которые в общем были включены 727 детей с подтвержденной острой венозной тромбоэмболией (ВТЭ), из которых 528 получали ривароксабан. Доза ривароксабана, которая применялась у детей от рождения до <18 лет, была скорректирована по массе тела и приводила к действию ривароксабана, аналогичному при приеме дозы 20 мг ривароксабана один раз в день у взрослых пациентов с ТГВ, что подтверждено в исследовании III фазы (см. раздел "Фармакологическое действие"). EINSTEIN Junior – рандомизированное, открытое многоцентровое клиническое исследование III фазы с активным контролем с участием 500 пациентов (в возрасте от рождения до <18 лет) с подтвержденной острой ВТЭ, из которых 276 детей были в возрасте от 12 до <18 лет, 101 ребенок – от 6 до <12 лет, 69 детей – от 2 <6 лет и 54 50 ребенка в возрасте до 2 лет. ВТЭ классифицировалась как катетер-ассоциированная ВТЭ (90/335 пациентов в группе ривароксабана, 37/165 пациентов в группе препарата сравнения), тромбоз вен головного мозга и синусов (74/335 пациентов в группе ривароксабана, 43/165 пациентов в группе препарата сравнения) или как другие ВТЭ, включая ТГВ и ТЭЛА (не катетер-ассоциированная ВТЭ, 171/335 пациентов в группе ривароксабана, 85/165 пациентов в группе препарата сравнения). Наиболее распространенной ВТЭ у детей от 12 до <18 лет была не катетер-ассоциированная ВТЭ у 211 детей (76.4%); у детей от 6 до <12 лет и от 2 до <6 лет – тромбоз вен головного мозга и синусов у 48 детей (47.5%) и у 35 детей (50.7%) соответственно; у детей младше 2 лет – катетер-ассоциированная ВТЭ у 37 детей (68,5 %). В группе ривароксабана не было детей младше 6 месяцев с тромбозом вен головного мозга и синусов. У 22 пациентов с тромбозом вен головного мозга и венозных синусов была инфекция ЦНС (13 пациентов в группе ривароксабана и 9 пациентов в группе препарата сравнения). ВТЭ была спровоцирована постоянными или временными факторами риска или их совокупностью у 438 (87.6%) детей. Пациенты получали начальное лечение терапевтическими дозами нефракционированного гепарина, низкомолекулярного гепарина или фондапаринукса в течение по крайней мере 5 дней, после чего были рандомизированы в соотношении 2:1 или в группу ривароксабана в дозе, скорректированной по массе тела, или в группу препарата сравнения (гепарины, АВК) в течение основного периода лечения, составившего 3 месяца (1 месяц для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ). В случае клинической осуществимости в конце основного периода лечения проводилась повторная визуализация сосудов; первичная проводилась на этапе включения в исследование. После этого прием исследуемого препарата мог быть прекращен или, по решению исследователя, продолжался суммарно до 12 месяцев (для детей младше 2 лет с катетер-ассоциированной ВТЭ до 3 месяцев). Первичной конечной точкой эффективности была частота симптомного рецидива ВТЭ. Первичной конечной точкой безопасности была комбинированная частота больших и клинически значимых небольших кровотечений. Все конечные точки эффективности и безопасности централизованно оценивались независимым комитетом, для которого было заслеплено распределение пациентов по группам лечения. Рецидив ВТЭ встречался у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 5 из 165 пациентов в группе сравнения. Комбинированная частота большого кровотечения и клинически значимого небольшого кровотечения отмечалась у 10 из 329 пациентов (3%), получавших ривароксабан, и у 3 из 162 пациентов (1.9%), получавших препарат сравнения. Чистая клиническая выгода (комбинированная частота симптомного рецидива ВТЭ и большого кровотечения) отмечена у 4 из 335 пациентов в группе ривароксабана и у 7 из 165 пациентов в группе сравнения. Реканализация вены при повторной визуализации наблюдалась у 128 из 335 пациентов при лечении ривароксабаном и у 43 из 165 пациентов в группе сравнения. Эти результаты были в целом сопоставимыми у детей разных возрастных групп. В группе ривароксабана было 119 детей (36.2%) с любым кровотечением, возникшим на фоне терапии, а в группе сравнения - 45 детей (27.8%). Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение (первичная конечная точка безопасности) отмечалось у 10 пациентов (3.0%, 95% ДИ: 1.6-5.5%) из 329, получавших ривароксабан и у 3 (1.9%, 95% ДИ: 0.5-5.3%) из 162, получавших препарат сравнения. Большое кровотечение отмечалось у 0 пациентов (0.0%, 95 % ДИ: 0.0-1.1%) из 329, получавших ривароксабан и у 2 (1.2%, 95% ДИ: 0.2-4.3%) из 162, получавших препарат сравнения. Любое кровотечение, возникшее в результате терапии, отмечалось у 119 пациентов (36.2%) из 329, получавших ривароксабан и у 45 (27.8%) из 162, получавших препарат сравнения. Таблица 8. Показатели эффективности в конце основного периода лечения Явление Ривароксабан N=335* Препарат сравнения N=165* Рецидив ВТЭ (первичная конечная точка эффективности) 4 (1.2%, 95% ДИ: 0.4-3.0%) 5 (3.0%, 95% ДИ: 1.2-6.6%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + бессимптомное ухудшение при повторной визуализации 5 (1.5%, 95% ДИ: 0.6-3.4%) 6 (3.6%, 95% ДИ: 1.6-7.6%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ +бессимптомное ухудшение + отсутствие изменений при повторной визуализации 21 (6.3%, 95% ДИ: 4.0-9.2%) 19 (11.5%, 95% ДИ: 7.3 -17.4%) Нормализация при повторной визуализации 128 (38.2%, 95% ДИ: 33.0-43.5%) 43 (26.1%, 95% ДИ: 19.8-33.0%) Комбинированная конечная точка: симптомный рецидив ВТЭ + большое кровотечение (чистая клиническая выгода) 4 (1.2%, 95% ДИ: 0.4-3.0%) 7 (4.2%, 95% ДИ: 2.0-8.4%) Тромбоэмболия легочной артерии со смертельным или несмертельным исходом 1 (0.3%, 95% ДИ: 0.0-1.6%) 1 (0.6%, 95% ДИ: 0.0-3.1%) * FAS = полная выборка пациентов для анализа, т.е все рандомизированные дети Таблица 9. Результаты по безопасности в конце основного периода лечения Явление Ривароксабан N=329* Препарат сравнения N=162* Комбинированная конечная точка: большое кровотечение + клинически значимое небольшое кровотечение 10 (3.0%, 95% ДИ: 1.6-5.5%) 3 (1.9%, 95% ДИ: 0.5-5.3%) Большое кровотечение 0 (0.0%, 95% ДИ: 0.0-1.1%) 2 (1.2%, 95% ДИ: 0.2-4.3%) Любое кровотечение, возникшее в результате терапии 119 (36,2%) 45 (27.8%) * SAF = популяция для анализа безопасности, все дети, которые были рандомизированы и получили как минимум 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Профиль эффективности и безопасности ривароксабана были в целом сопоставимыми у педиатрической популяции с ВТЭ и взрослой популяции с ТГВ/ТЭЛА, однако соотношение пациентов с любым кровотечением было выше в педиатрической популяции с ВТЭ по сравнению со взрослой популяцией с ТГВ/ТЭЛА. Пациенты с тройным позитивным антифосфолипидным синдромом высокого риска В спонсируемом исследователем рандомизированном открытом многоцентровом исследовании с заслепленной оценкой конечных точек ривароксабан изучался в сравнении с варфарином у пациентов с тромбозом в анамнезе, у которых диагностирован антифосфолипидный синдром с высоким риском тромбоэмболических событий (положительный результат для всех трех тестов на антифосфолипидный синдром: наличие волчаночного антикоагулянта, антител к кардиолипину и антител к бета-2- гликопротеину I). После включения 120 пациентов исследование было прекращено досрочно по причине повышенной частоты событий у пациентов в группе ривароксабана. Средняя продолжительность периода наблюдения составила 569 дней. 59 пациентов были рандомизированы в группу ривароксабана в дозе 20 мг (15 мг для пациентов с КК <50 мл/мин) и 61 – в группу варфарина (МНО 2.0-3.0). Тромбоэмболические события произошли у 12% пациентов, рандомизированных в группу ривароксабана (4 ишемических инсульта и 3 инфаркта миокарда). У пациентов, рандомизированных в группу варфарина, события не были зарегистрированы. Большое кровотечение произошло у 4 пациентов (7%) из группы ривароксабана и 2 пациентов (3%) из группы варфарина.

Взрослым в возрасте от 18 лет: профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения; лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА. Детям и подросткам в возрасте до 18 лет: Ксилтесс, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела от 30 кг до 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии. Ксилтесс, 20 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой: лечение венозной тромбоэмболии (ВТЭ) и профилактика рецидивов ВТЭ у детей и подростков в возрасте до 18 лет с массой тела более 50 кг после не менее 5 дней начальной парентеральной антикоагулянтной терапии.

Беременность Безопасность и эффективность применения ривароксабана у беременных женщин не установлены. Данные, полученные в исследованиях на животных, показали репродуктивную токсичность. Вследствие возможной репродуктивной токсичности, риска развития кровотечения и данных о способности ривароксабана проникать через плаценту препарат Ксилтесс® противопоказан во время беременности. Женщины детородного возраста должны избегать беременности во время терапии ривароксабаном. Период грудного вскармливания Безопасность и эффективность ривароксабана у женщин в период грудного вскармливания не установлены. Данные, полученные у животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Поэтому препарат Ксилтесс® противопоказан в период грудного вскармливания. Необходимо принять решение об отмене грудного вскармливания или прекращении/приостановлении терапии. Фертильность Специальных исследований по оценке влияния ривароксабана на фертильность у человека не проводилось. Исследования показали, что ривароксабан не влияет на мужскую и женскую фертильность у крыс.

Препарат Ксилтесс® содержит Действующим веществом является ривароксабан. Ксилтесс®, 15 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой Каждая таблетка содержит 15 мг ривароксабана. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (Vivapur 301), целлюлоза микрокристаллическая (Vivapur 302), натрия кроскармеллоза (AC-DI-SOL SD 711), гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный. Состав оболочки: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 3350, тальк, титана диоксид (E171), краситель железа оксид красный (E172).

Степень лекарственного взаимодействия у детей не известна. Приведенные ниже данные о взаимодействии, полученные у взрослых пациентов, и предупреждения в разделе 4.4 должны быть приняты во внимание для педиатрической популяции. Ингибиторы CYP3A4 и Р-гликопротеина Совместное применение ривароксабана и кетоконазола (400 мг 1 раз/сут) или ритонавира (600 мг 2 раза/сут) приводило к увеличению AUC ривароксабана в 2.6 раза/2.5 раза и увеличению средней Сmax ривароксабана в 1.7 раза/1.6 раза со значительным усилением фармакодинамических эффектов, что может приводить к увеличению риска кровотечения. В связи с этим применение препарата Ксилтесс® не рекомендуется пациентам, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами, такими как кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол, или ингибиторами протеазы ВИЧ. Эти активные вещества являются мощными ингибиторами и CYP3A4, и Р-гликопротеина. Ожидается, что активные вещества, сильно ингибирующие только один из путей выведения ривароксабана, или CYP3A4, или Р-гликопротеин, в меньшей степени увеличивают концентрацию ривароксабана в плазме. Например, кларитромицин (500 мг 16 2 раза/сут), который считается мощным ингибитором CYP3A4 и умеренным ингибитором Р-гликопротеина, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.5 раза и увеличение Сmax в 1.4 раза. Взаимодействие с кларитромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек). Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренный ингибитор CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений средней AUC и Сmax ривароксабана в 1.3 раза. Взаимодействие с эритромицином считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска. У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек эритромицин (500 мг 3 раза/сут) вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 1.8 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек эритромицин вызывал увеличение значений средней AUC ривароксабана в 2,0 раза и Сmax в 1.6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Эффект эритромицина является аддитивным к нарушению функции почек. Флуконазол (400 мг 1 раз/сут), который считается умеренным ингибитором CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1.4 раза и увеличение средней Сmax в 1.3 раза. Взаимодействие с флуконазолом считается клинически незначимым для большинства пациентов, но может быть потенциально значимым для пациентов из группы высокого риска (для пациентов с нарушением функции почек). На основании имеющихся ограниченных клинических данных необходимо избегать совместного применения ривароксабана с дронедароном. Антикоагулянты После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-Ха, не сопровождавшийся дополнительными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время (ПВ), АЧТВ). Эноксапарин не влиял на фармакокинетику ривароксабана. В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами. НПВП/ингибиторы агрегации тромбоцитов После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты. Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг, за которой следует поддерживающая с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов наблюдалось значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GP?b/IIIа-рецептора. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения. СИОЗС / СИОЗСН Как и в случае применения других антикоагулянтов, возможно увеличение риска кровотечения у пациентов при одновременном применении с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) или селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН), вследствие влияния этих препаратов на тромбоциты. Результаты клинических исследований ривароксабана продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов. Варфарин Переход пациентов с антагониста витамина К варфарина (МНО от 2.0 до 3.0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2.0 до 3.0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Neoplastin) в большей степени, чем при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) были аддитивными. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов ривароксабана во время переходного периода, в качестве тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение анти-Ха активности, PiCT и HepTest. Начиная с 4-го дня после приема последней дозы варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и ЭПТ) отражали только влияние ривароксабана. В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при Спромежут. ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный момент времени. Фармакокинетического взаимодействия между варфарином и ривароксабаном не наблюдалось. Индукторы CYP3A4 Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50 % и одновременному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum)) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Следовательно, необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4, кроме случаев, когда пациент находится под тщательным наблюдением на предмет развития признаков и симптомов тромбоза. Прочая сопутствующая терапия Клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия при совместном применении ривароксабана с мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина), аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) или омепразолом (ингибитор протонной помпы) не наблюдалось. Ривароксабан не ингибирует и не индуцирует CYP3A4. Влияние на лабораторные параметры Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HepTest) в связи со своим механизмом действия.