повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;

клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепные, желудочно-кишечные);

повреждение или патологическое состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения (например имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных новообразований с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, недавние оперативные вмешательства на головном, спинном мозге или глазах, недавнее внутричерепное кровоизлияние, диагностированное или предполагаемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или большие аномалии строения сосудов головного или спинного мозга;

сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например нефракционированным гепарином (НФГ), низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин), производными гепарина (фондапаринукс), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран), за исключением тех случаев, когда пациент переводится с терапии или на терапию препаратом Ксарелто^® или же когда НФГ назначается в низких дозах для поддержания проходимости центрального венозного или артериального катетера;

заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения, включая пациентов с циррозом печени классов В и С по классификации Чайлд-Пью;

пациенты, которым показано оперативное вмешательство по поводу перелома бедренной кости (применение ривароксабана не изучалось в клинических исследованиях у данной категории пациентов);

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <15 мл/мин) — отсутствуют клинические данные;

наследственная непереносимость лактозы или галактозы (например врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция), поскольку в состав данного лекарственного препарата входит лактоза;

беременность;

период лактации (период грудного вскармливания);

детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровотечениям, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонией, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, патологии сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при бронхоэктазах или легочном кровотечении в анамнезе);

лечение пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина <50–30 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие уровень ривароксабана в плазме крови;

лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30–15 мл/мин), Следует соблюдать осторожность, поскольку вследствие основного заболевания такие пациенты подвержены повышенному риску как кровотечения, так и тромбообразования;

пациенты, получающие системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавиром). Эти лекарственные препараты являются сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечений. Флуконазол (противогрибковый препарат азоловой группы), умеренно подавляющий изофермент CYP3A4, оказывает меньшее влияние на выведение ривароксабана и может применяться совместно с ривароксабаном (см. «Взаимодействие»);

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ. После начала лечения такие пациенты должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациентов, тщательное наблюдение за отделяемым по дренажу хирургической раны и периодические измерения уровня гемоглобина. Любое понижение гемоглобина или АД, для которого нет объяснения, является основанием для поиска места кровотечения;

пациенты, получающие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);

пациенты с риском обострения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки (может быть оправдано назначение профилактического противоязвенного лечения).

Внутрь, независимо от приема пищи.

В целях профилактики ВТЭ при больших ортопедических операциях рекомендуется назначать по 1 табл. 10 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность лечения:

- 5 нед после большой операции на тазобедренном суставе;

- 2 нед после большой операции на коленном суставе.

Начальную дозу следует принять через 6–10 ч после операции при условии достигнутого гемостаза.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто^® может быть измельчена и смешана с водой или жидким питанием, например яблочным пюре, непосредственно перед приемом внутрь.

Измельченная таблетка Ксарелто^® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовать с врачом перед приемом Ксарелто^®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда.

В случае пропуска дозы пациенту следует принять ривароксабан немедленно и на следующий день продолжить лечение по 1 табл. в сутки, как и ранее.

Отдельные группы пациентов

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола, массы тела или этнической группы не требуется.

Печеночная недостаточность. Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, сопровождающимися коагулопатией, которая обусловливает клинически значимый риск кровотечения. Больным с другими заболеваниями печени изменения дозы не требуются. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов со среднетяжелой печеночной недостаточностью (класс В по Чайлд-Пью), указывают на значимое усиление фармакологической активности препарата. Для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по Чайлд-Пью) клинические данные отсутствуют.

Почечная недостаточность. При назначении ривароксабана больным с легкой (Cl креатинина 80–50 мл/мин) или среднетяжелой (Cl креатинина <50–30 мл/мин) почечной недостаточностью снижение дозы не требуется. Имеющиеся ограниченные клинические данные, полученные у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30–15 мл/мин), показывают значимое повышение концентраций ривароксабана у этих больных. Для лечения этой категории пациентов ривароксабан следует применять с осторожностью. Использование ривароксабана не рекомендуется у пациентов с Cl креатинина <15 мл/мин.

Перевод пациентов с антагонистов витамина К (АВК) на Ксарелто^®. При переводе пациента с АВК на Ксарелто^® значение показателя MHO будет ложно повышаться после приема Ксарелто^®. В связи с этим показатель MHO нельзя использовать для контроля антикоагулянтного эффекта Ксарелто^®.

Перевод пациентов с Ксарелто^® на антагонисты витамина К (АВК). Существует вероятность недостаточного антикоагулянтного эффекта при переводе пациентов с Ксарелто^® на АВК. В переходный период, связанный с переводом на другой противосвертывающий препарат, необходимо обеспечить непрерывный и достаточный антикоагулянтный эффект. Следует иметь в виду, что Ксарелто^® может способствовать повышению показателя MHO. При переводе пациента с Ксарелто^® на АВК, оба препарата следует давать одновременно до тех пор, пока MHO не достигнет значения >2. В первые 2 дня переходного периода следует использовать стандартную дозу АВК, а впоследствии руководствоваться значением MHO. В период совместного приема Ксарелто^® и АВК MHO следует определять не ранее, чем через 24 ч (после предыдущей, но до приема следующей дозы Ксарелто^®). После отмены Ксарелто^® определение MHO с достаточной степенью надежности возможно через 24 ч после приема последней дозы препарата (см. «Взаимодействие»).

Перевод пациентов с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто^®. При переводе пациента с парентеральных антикоагулянтов на Ксарелто^® прием Ксарелто^® следует начать не более чем за 2 ч до предполагаемого введения следующей дозы парентерального препарата (например низкомолекулярные гепарины — НМГ) или во время отмены длительно применяемого парентерального препарата (например в/в нефракционированного гепарина).

Перевод пациентов с Ксарелто^® на парентеральные антикоагулянты. Прекратить прием Ксарелто^® и ввести первую дозу парентерального антикоагулянта во время предполагаемого приема следующей дозы Ксарелто^®.

Безопасность Ксарелто^® 10 мг оценивали в 4 исследованиях III фазы с участием 6097 пациентов, перенесших крупную ортопедическую операцию на нижних конечностях (тотальное протезирование коленного или тазобедренного сустава), и 3997 пациентов, госпитализированных по медицинским показаниям, получавших лечение Ксарелто^® 10 мг продолжительностью до 39 дней, а также в 3 исследованиях III фазы лечения ВТЭ, включавших 4566 пациентов, принимавших либо 15 мг Ксарелто^® 2 раза в день ежедневно в течение 3 нед, за чем следовал прием 20 мг препарата 1 раз в день, либо 20 мг 1 раз в день с продолжительностью лечения до 21 мес. Кроме того, в ходе 2 исследований III фазы, включавших 7750 пациентов, были получены данные по безопасности применения препарата у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, получавших, по крайней мере, одну дозу Ксарелто^® на протяжении периода до 41 мес, а также 10225 пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС), получавших, по крайней мере, одну дозу 2,5 мг (2 раза в день) или 5 мг (2 раза в день) Ксарелто^® в дополнение к терапии ацетилсалициловой кислотой или ацетилсалициловой кислотой с клопидогрелем или тиклопидином, длительность лечения до 31 мес.

Учитывая механизм действия, применение Ксарелто^® может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любых органов и тканей, которое может приводить к постгеморрагической анемии. Риск развития кровотечений может увеличиваться у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией и/или при совместном применении с препаратами, влияющими на гемостаз. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможный летальный исход) варьируют в зависимости от локализации, степени тяжести или продолжительности кровотечения и/или анемии.

Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, бледностью, головокружением, головной болью, одышкой, а также увеличением конечности в объеме или шоком, необъяснимыми другими причинами. В некоторых случаях вследствие анемии развивались симптомы ишемии миокарда, такие как боль в груди и стенокардия. При приеме Ксарелто^® сообщалось об известных осложнениях, вторичных к тяжелому кровотечению, таких как синдром межфасциального пространства и почечная недостаточность. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, следует рассматривать возможность кровоизлияния. Обобщенные данные о частоте нежелательных реакций, зарегистрированных для Ксарелто^®, приведены ниже.

В группах, разделенных по частоте, нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения их тяжести. В зависимости от частоты возникновения были выделены очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 и <1/10); нечастые (≥1/1000 и <1/100) и редкие нежелательные реакции (≥1/10000 и <1/1000).

Все нежелательные реакции, возникшие в период лечения у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто — анемия (включая соответствующие лабораторные параметры); нечасто — тромбоцитемия (включая повышенное содержание тромбоцитов)¹.

Со стороны сердца: нечасто — тахикардия.

Со стороны органа зрения: часто — кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Со стороны пищеварительной системы: часто — кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боли в области ЖКТ, диспепсия, тошнота, запор¹, диарея, рвота¹; нечасто — сухость во рту.

Со стороны печени: нечасто — нарушение функции печени; редко — желтуха.

Системные нарушения и реакции в месте введения препарата: часто — лихорадка¹, периферические отеки, ухудшение общего самочувствия (включая слабость, астению); нечасто — недомогание (включая беспокойство); редко — местный отек¹.

Со стороны иммунной системы: нечасто — аллергические реакции, аллергический дерматит.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: часто — кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), избыточная гематома при ушибе; нечасто — выделения из раны¹; редко — сосудистая псевдоаневризма³.

Результаты исследований: часто — повышение активности трансаминаз; нечасто — повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ¹, ЛДГ¹, липазы¹, амилазы¹, ГГТ¹; редко — повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него).

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боли в конечностях¹; нечасто — гемартроз; редко — кровоизлияние в мышцы.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; нечасто — внутримозговое и внутричерепное кровоизлияние, кратковременный обморок.

Со стороны почек и мочевыделительных путей: часто — кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию²), почечная недостаточность (включая повышение уровней креатинина, мочевины)¹.

Со стороны дыхательных путей: часто — носовое кровотечение, кровохарканье.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто — крапивница.

Со стороны сосудов: часто — гипотензия, гематома.

¹Наблюдались после больших ортопедических операций.

²Регистрировались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин моложе 55 лет.

³Регистрировались как нечастые при профилактике внезапной смерти и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС (после проведения чрескожных вмешательств).

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто^®. Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые (от≥1/1000 до <1/100).