Сандиммун Неорал, 100 мг/мл, раствор для приема внутрь, 50 мл, 1 шт.

Original
По рецепту

Форма выпуска

Капсулы
Раствор

Дозировка

100 мг/мл

Объем

50 мл

Фасовка

1 шт.
По рецепту

Действующее вещество

Циклоспорин

Производитель

Novartis , Франция

Действующее вещество

Циклоспорин

Производитель

Novartis , Франция

Инструкция Сандиммун Неорал

Основные сведения
  • Торговое название
    Сандиммун Неорал
  • Дозировка или размер
    100 мг/мл
  • Условия отпуска
    По рецепту
  • Производитель
    Novartis
  • Срок годности
    3 года
  • Условия хранения
    При температуре не выше 30 °C
Показания

Трансплантация

Трансплантация сóлидных органов:

предупреждение отторжения аллотрансплантатов почки, печени, сердца, легкого, поджелудочной железы, а также комбинированного сердечно-легочного трансплантата;

лечение отторжения трансплантата у больных, ранее получавших другие иммунодепрессанты.

Трансплантация костного мозга

предупреждение отторжения трансплантата после пересадки костного мозга;

предупреждение и лечение болезни «трансплантат против хозяина» (ТПХ).

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

активный угрожающий зрению средний или задний увеит неинфекционной этиологии в случаях, когда традиционное лечение не оказало эффекта или в случаях развития тяжелых побочных эффектов;

увеит Бехчета с повторными приступами воспаления с вовлечением сетчатки.

Нефротический синдром

стероидзависимый и стероидрезистентный нефротический синдром у взрослых и детей, обусловленный патологией клубочков, такой как нефропатия минимальных изменений, очаговый и сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит. Препарат Сандиммун® Неорал® можно использовать для индукции и поддержания ремиссии. Также он может использоваться для поддержания ремиссии, вызванной ГКС, что позволяет их отменить.

Ревматоидный артрит

лечение тяжелых форм активного ревматоидного артрита.

Псориаз

лечение тяжелых форм псориаза, когда традиционная терапия неэффективна или невозможна.

Атопический дерматит

тяжелые формы атопического дерматита, когда требуется системная терапия.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к циклоспорину или любому другому компоненту препарата.

Для показаний, не связанных с трансплантацией

нарушение функции почек (за исключением больных нефротическим синдромом с допустимой степенью этих нарушений);

неконтролируемая артериальная гипертония;

инфекционные заболевания, не поддающиеся адекватной терапии;

злокачественные новообразования.

С осторожностью:

беременность;

период кормления грудью.

Применение при беременности и кормлении

В экспериментальных исследованиях показано токсическое действие препарата на репродуктивную функцию. Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у беременных женщин ограничен. У беременных женщин, перенесших трансплантацию органа и получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, существует риск преждевременных родов (наступивших при сроке беременности до 37 нед). Имеется ограниченное количество наблюдений за детьми (вплоть до достижения ими возраста до 7 лет), подверженных действию циклоспорина в период внутриутробного развития. Функция почек и артериальное давление у этих детей были нормальными. Однако, адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось, поэтому не следует применять препарат при беременности, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Циклоспорин проникает в грудное молоко. Матери, получающие препарат Сандиммун® Неорал®, не должны кормить грудью.

Состав
Капсулы желатиновые мягкие 1 капс.
активное вещество:  
циклоспорин 10 мг
  25 мг
  50 мг
  100 мг
вспомогательные вещества: DL-a-токоферол — 0,1/0,25/0,5/1 мг, этанол — 10/25/50/100 мг, пропиленгликоль — 10/25/50/100 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла — 34,4/86/172/344 мг, полиоксил 40 гидрогенизированное касторовое масло — 40,5/101,25/202,5/405 мг  
оболочка: титана диоксид (Е171), глицерол 85%, пропиленгликоль, желатин, остаточные растворители (состоящие из этанола и воды). Дополнительно для капсул 25 и 100 мг — железа оксид черный (Е172)  
Раствор для приема внутрь 1 мл
активное вещество:  
циклоспорин 100 мг
вспомогательные вещества: DL-a-токоферол — 1,05 мг, этанол абсолютный  — 94,7 мг, пропиленгликоль — 94,7 мг, моно-ди-триглицериды кукурузного масла — 318,85 мг, полиоксил 40 гидрогенированное касторовое масло — 383.7 мг, азот  
Применение и дозировки

Внутрь, вне зависимости от приема пищи. Суточную дозу препарата Сандиммун® Неорал® всегда следует делить на 2 приема.

Переход с препарата Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал®

Имеющиеся данные показывают, что при переходе с приема препарата Сандиммун® на прием препарата Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 значения базальных концентраций циклоспорина, определяемые в цельной крови, являются сопоставимыми. У многих пациентов, однако могут наблюдаться более высокие значения Cmax и увеличение продолжительности воздействия препарата (AUC). У небольшого процента пациентов эти изменения более заметны и могут быть клинически значимыми. Их величина зависит в значительной степени от индивидуальных различий абсорбции циклоспорина из первоначально используемого препарата Сандиммун®, биодоступность которого характеризуется высокой вариабельностью. У пациентов с вариабельными значениями базальных концентраций, или получающих препарат Сандиммун® в очень высоких дозах (в т.ч. у больных с цистическим фиброзом, пациентов с пересаженной печенью с сопутствующим холестазом или плохой секрецией желчи, у детей или некоторых пациентов с пересаженной почкой), абсорбция циклоспорина может быть низкой или непостоянной, однако при переходе на препарат Сандиммун® Неорал® возможно улучшение абсорбции. Вследствие этого в данной популяции пациентов после перехода с приема препарата Сандиммун® на прием препарата Сандиммун® Неорал® при сохранении соотношения доз 1:1 увеличение биодоступности циклоспорина может быть более выраженным, чем наблюдается обычно. Учитывая это, дозу препарата Сандиммун® Неорал® следует уменьшить путем индивидуального подбора в зависимости от диапазона базальных концентраций и соответствующих показаний. Абсорбция циклоспорина из препарата Сандиммун® Неорал® менее вариабельна и корреляция между базальной концентрацией и биодоступностью (по значениям AUC) является намного более выраженной, чем при применении препарата Сандиммун®. Это делает базальный уровень концентрации циклоспорина в крови более четким и надежным параметром для терапевтического контроля препарата.

Т.к. переход с препарата Сандиммун® на препарат Сандиммун® Неорал® может привести к увеличению экспозиции препарата, следует соблюдать следующие правила.

У пациентов после трансплантации лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать с той же суточной дозы, которая была при предшествующем применении препарата Сандиммун®. Базальную концентрацию циклоспорина в цельной крови следует контролировать в течение 4–7 дней после перехода на препарат Сандиммун® Неорал®. Кроме того, параметры клинической безопасности, такие как сывороточный креатинин и АД следует контролировать в течение первых 2 мес после перехода. Если базальная концентрация циклоспорина в крови находится вне терапевтического диапазона и/или наблюдается ухудшение параметров клинической безопасности, дозу следует соответственно корректировать.

У пациентов, леченных по поводу показаний, не связанных с трансплантацией, лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать с той же дозы, которая была при применении препарата Сандиммун®. Через 2, 4 и 8 нед после перехода следует контролировать концентрацию креатинина в сыворотке и АД. Если значения концентрации креатинина в сыворотке или уровень АД заметно повышаются по сравнению с таковыми до перехода, или если значения концентрации креатинина возросли более чем на 30% по сравнению с показателями до лечения препаратом Сандиммун® в более чем одном измерении, то дозу следует уменьшить (см. также «Дополнительные указания») на 25–50%. Если концентрация в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. В случае развития токсического действия или при неэффективности препарата следует также контролировать базальные концентрации циклоспорина в крови.

Приведенные ниже диапазоны доз для приема внутрь следует рассматривать лишь как рекомендации. Следует проводить общепринятый контроль концентрации циклоспорина в крови, для чего может быть применен радиоиммунологический метод, основанный на использовании моноклональных антител. На основании полученных результатов определяют величину дозы, необходимую для достижения нужной концентрации циклоспорина у различных пациентов.

Трансплантация

Трансплантация сóлидных органов

Лечение препаратом Сандиммун® Неорал® следует начинать за 12 ч до операции в дозе от 10 до 15 мг/кг, разделенной на 2 приема. В течение 1–2 нед после операции препарат назначают ежедневно в той же дозе, после чего дозу постепенно снижают, под контролем концентрации циклоспорина в крови, до достижения поддерживающей дозы 2–6 мг/кг/сут, разделенной на 2 приема.

Препарат Сандиммун® Неорал® назначают в комбинации с другими иммунодепрессантами (в т.ч. с ГКС, а также в составе комбинированной трехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн) или четырехкомпонентной (препарат Сандиммун® Неорал® + ГКС + азатиоприн + препараты моно- или поликлональных антител) терапии. Четырехкомпонентная схема применяется у больных с высоким риском развития отторжения. В случае применения препарата Сандиммун® Неорал® в составе схем комбинированной терапии его доза может быть уменьшена уже на начальном этапе терапии (3–6 мг/кг/сут в 2 приема) или скорректирована в процессе лечения с учетом концентрации циклоспорина в плазме крови и динамики показателей безопасности (концентрация мочевины, креатинина в сыворотке, АД).

Трансплантация костного мозга

Начальную дозу следует вводить в день, предшествующий пересадке. В большинстве случаев предпочтительным является в/в введение; рекомендуемая доза составляет 3–5 мг/кг/сут. Инфузионное введение в этой же дозе продолжают в течение 2 нед сразу после пересадки, затем переходят на пероральную поддерживающую терапию препаратом Сандиммун® Неорал® в суточной дозе около 12,5 мг/кг, разделенной на 2 приема. Поддерживающую терапию проводят не менее 3 мес (предпочтительно 6 мес), после чего дозу постепенно снижают до полной отмены препарата в течение 1 года после трансплантации. Если препарат Сандиммун® Неорал® назначается и для начального этапа терапии, то рекомендованная суточная доза составляет 12,5–15 мг/кг (в 2 приема), начиная со дня, предшествующего пересадке.

При наличии заболеваний ЖКТ, приводящих к снижению всасывания, могут потребоваться более высокие дозы препарата Сандиммун® Неорал® или применение в/в инфузий препарата Сандиммун®.

После прекращения введения препарата Сандиммун® у некоторых больных может развиться болезнь «трансплантат против хозяина» (ТПХ), которая обычно регрессирует после возобновления терапии. Для лечения этого состояния при его хроническом течении в слабо выраженной форме следует использовать препарат Сандиммун® Неорал® в низких дозах.

Показания, не связанные с трансплантацией

Эндогенный увеит

Внутрь. Для индукции ремиссии препарат назначают в начальной суточной дозе 5 мг/кг в 2 приема до исчезновения признаков активного воспаления и улучшения остроты зрения. В случаях, трудно поддающихся лечению, доза может быть увеличена до 7 мг/кг/сут на непродолжительный период.

Если не удается контролировать ситуацию с помощью одного препарата Сандиммун® Неорал®, то для достижения начальной ремиссии или для купирования приступа воспаления можно присоединить системные ГКС (преднизолон в суточной дозе 0,2–0,6 мг/кг или другой ГКС в эквивалентной дозе).

В ходе поддерживающей терапии дозу следует медленно снижать до достижения наименьшей эффективной дозы, которая в период ремиссии заболевания не должна превышать 5 мг/кг/сут.

Нефротический синдром

Для индукции ремиссии рекомендуемая суточная доза составляет 5 мг/кг — для взрослых и 6 мг/кг — для детей в 2 приема, при условии нормальной функции почек, не считая протеинурию. У больных с нарушением функции почек начальная доза не должна превышать 2,5 мг/кг/сут. Если при применении одного препарата Сандиммун® Неорал® не удается достичь удовлетворительного эффекта, особенно у стероидорезистентных больных, то рекомендуется его комбинирование с низкими дозами пероральных ГКС. Если после 3 мес лечения не удалось достичь улучшения, препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить.

Дозы необходимо подбирать индивидуально, с учетом показателей эффективности (протеинурия) и безопасности (концентрация креатинина в сыворотке), но не следует превышать дозу 5 мг/кг/сут — для взрослых и 6 мг/кг/сут — для детей.

Для поддерживающей терапии дозу следует постепенно уменьшить до минимальной эффективной.

Ревматоидный артрит

В течение первых 6 нед лечения рекомендованная доза составляет 3 мг/кг/сут в 2 приема. В случае недостаточного эффекта суточная доза может быть постепенно увеличена, если позволяет переносимость, но она не должна превышать 5 мг/кг. Для достижения полной эффективности может потребоваться до 12 нед терапии препаратом Сандиммун® Неорал®.

Для поддерживающей терапии дозу следует подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата.

Препарат Сандиммун® Неорал® можно назначать в сочетании с низкими дозами ГКС и/или НПВС. Препарат Сандиммун® Неорал® можно также сочетать с недельным курсом метотрексата в низких дозах у больных с неудовлетворительным ответом на монотерапию метотрексатом. Начальная доза препарата Сандиммун® Неорал® составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема, при этом дозу можно повышать до уровня, лимитируемого переносимостью.

Псориаз

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Для индукции ремиссии рекомендуемая начальная доза составляет 2,5 мг/кг/сут в 2 приема. При отсутствии улучшения после 1 мес терапии суточная доза может быть постепенно увеличена, но не должна превышать 5 мг/кг. Лечение следует прекратить, если не был достигнут удовлетворительный ответ со стороны проявлений псориаза после 6 нед лечения дозой 5 мг/кг/сут, или если эффективная доза не отвечает установленным параметрам безопасности.

Применение более высокой начальной дозы 5 мг/кг/сут может быть оправдано у больных, состояние которых требует скорейшего улучшения. Если удовлетворительный ответ достигнут, то препарат Сандиммун® Неорал® можно отменить, а последующий рецидив лечить повторным назначением препарата Сандиммун® Неорал® в предыдущей эффективной дозе. Некоторым больным может потребоваться длительная поддерживающая терапия.

Для поддерживающей терапии дозы следует подбирать индивидуально на минимальном эффективном уровне, они не должны превышать 5 мг/кг/сут.

Атопический дерматит

Режим дозирования следует подбирать индивидуально. Рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/кг/сут в 2 приема. Если начальная доза 2,5 мг/кг/сут не позволяет достичь удовлетворительного ответа в течение двух недель, то суточную дозу можно быстро увеличить до максимальной — 5 мг/кг. В очень тяжелых случаях быстрого и адекватного контроля заболевания можно достичь, применяя изначально дозу 5 мг/кг/сут. При достижении удовлетворительного ответа доза должна быть постепенно снижена и, если возможно, то препарат Сандиммун® Неорал® следует отменить. В случае возникновения рецидива может быть проведен повторный курс препарата Сандиммун® Неорал®.

Несмотря на то, что курс лечения продолжительностью 8 нед может быть достаточным для очищения кожных покровов, было показано, что терапия длительностью до 1 года эффективна и хорошо переносится, при условии обязательного контроля всех необходимых показателей.

Применение у пациентов пожилого возраста

Опыт применения препарата Сандиммун® Неорал® у пожилых пациентов ограничен.

В клинических исследованиях по применению циклоспорина для лечения ревматоидного артрита доля пациентов в возрасте 65 лет и старше составляла 17,5%. Было показано, что у этих пациентов более вероятно развитие систолической гипертензии, а также более вероятно увеличение концентрации креатинина в сыворотке более чем на 50% выше исходного после 3–4 мес терапии циклоспорином.

Количество пациентов в возрасте 65 лет и старше, включенных в клинические исследования препарата Сандиммун® Неорал® у пациентов с трансплантатами, а также у больных псориазом, не было достаточным для того, чтобы определить, отличается ли ответ на лечение у данной категории больных от ответа на лечение у более молодых пациентов. На основании другой имеющейся информации о применении циклоспорина в клинической практике можно сделать вывод о том, что ответ на лечение у пожилых и более молодых больных не отличается. Подбор дозы пожилым пациентам следует проводить осторожно; обычно лечение начинают с наименьшей дозы, с учетом большей частоты нарушений функции печени, почек или сердца, а также с учетом сопутствующих заболеваний или другой сопутствующей терапии.

Дополнительные указания по режиму дозирования при эндогенном увеите, псориазе и атопическом дерматите

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина сыворотки в как минимум двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии. В дальнейшем, если концентрация креатинина остается стабильной, измерения следует проводить ежемесячно. Если концентрация креатинина в сыворотке повышается и остается повышенной более чем на 30% от исходных значений более, чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу на 25–50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.

Дополнительные указания по режиму дозирования при нефротическом синдроме

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может вызывать нарушения функции почек, необходимо часто ее контролировать. Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то требуется снижение дозы препарата Сандиммун® Неорал® на 25–50%. Для больных с исходно нарушенной функцией почек начальная доза должна составлять 2,5 мг/кг/сут. Необходимо обеспечить тщательный контроль состояния этих больных.

Дополнительные указания по режиму дозирования при ревматоидном артрите

Поскольку препарат Сандиммун® Неорал® может нарушать функцию почек, то должна быть установлена достоверная исходная концентрация креатинина в сыворотке как минимум в двух измерениях, предшествующих лечению. Концентрацию креатинина следует контролировать с 2-недельными интервалами на протяжении первых 3 мес терапии и в дальнейшем — ежемесячно. После 6 мес терапии концентрацию креатинина в сыворотке нужно определять каждые 4–8 нед в зависимости от стабильности основного заболевания, одновременно применяемой терапии и сопутствующих заболеваний. Более частый контроль необходим при повышении дозы препарата Сандиммун® Неорал®, при присоединении сопутствующей терапии НПВС или повышении их дозы.

Если концентрация креатинина в сыворотке остается повышенной более чем на 30% от исходных значений и более чем в одном измерении, то необходимо снизить дозу. Если концентрация креатинина в сыворотке возрастает более чем на 50%, то необходимо снизить дозу на 50%. Эти рекомендации следует выполнять, даже если значения концентрации креатинина продолжают оставаться в пределах лабораторной нормы. Если сокращение дозы не приводит к снижению концентрации креатинина в течение одного месяца, то лечение препаратом Сандиммун® Неорал® должно быть прекращено.

Прекращение лечения необходимо и в том случае, когда во время лечения препаратом Сандиммун® Неорал® возникает неконтролируемое повышение АД.

Особенности применения и хранения препарата Сандиммун® Неорал®

Капсулы препарата Сандиммун® Неорал® следует оставлять в блистерной упаковке до тех пор, пока они не понадобятся. После вскрытия блистерной упаковки ощущается характерный запах. Это нормальное явление. Капсулы следует проглатывать целиком.

Инструкция по использованию препарата Сандиммун® Неорал® в форме раствора для приема внутрь

I. При начальном использовании

1. Снять пластиковую крышку.

2. Полностью оторвать запечатывающее кольцо.

3. Удалить черную пробку и выбросить ее.

4. Протолкнуть с усилием трубку с белой пробкой в горлышко флакона.

5. Ввести мерный шприц в белую пробку.

6. Набрать в мерный шприц объем раствора, соответствующий назначенной дозе.

7. Изгнать все крупные пузыри, передвигая поршень несколько раз вперед и назад, перед тем как разъединить шприц, содержащий объем раствора в соответствии с назначенной дозой, и флакон. Наличие нескольких очень маленьких пузырьков не имеет значения и никаким образом не влияет на дозу.

8. После использования следует протереть мерный шприц снаружи только сухой тканью и поместить его в защитный футляр. Белая пробка и трубка должны остаться во флаконе. Закрыть флакон крышкой.

II. При последующем использовании начать с п.5.

Непосредственно перед приемом раствор препарата Сандиммун® Неорал® следует взять из флакона при помощи мерного шприца (как указано выше), перенести в стакан или чашку и смешать с апельсиновым или яблочным соком. Также можно использовать и другие безалкогольные напитки (в соответствии с индивидуальным вкусом). Добавленный напиток и раствор следует хорошо перемешать. Не следует использовать грейпфрутовый сок, учитывая возможность его взаимодействия с ферментной системой цитохрома Р450. Не допускать контакта мерного шприца с напитком для смешивания. Не следует промывать шприц водой или любой другой жидкостью.

Препарат Сандиммун® Неорал® в форме раствора следует использовать в течение 2 мес с момента вскрытия флакона и хранить при температуре от 15 до 30 °C, предпочтительно при температуре не ниже 20 °C при длительных периодах хранения, поскольку препарат содержит масляные компоненты натурального происхождения, которые имеют тенденцию затвердевать при низкой температуре. При температуре ниже 20 °C препарат может принять желеобразную консистенцию, которая исчезает при повышении температуры до 30 °C. Однако может остаться незначительное количество хлопьев или легкая седиментация. Эти явления не влияют на эффективность и безопасность препарата, и дозирование с помощью мерного шприца остается точным.

Побочные эффекты

Многие побочные эффекты, связанные с применением циклоспорина, дозозависимы и обратимы при уменьшении дозы. Спектр побочных эффектов в целом одинаков при различных показаниях, хотя частота и тяжесть побочных эффектов может варьировать. У больных, перенесших трансплантацию, из-за более высокой дозы и большей продолжительности лечения, побочные эффекты встречаются чаще и обычно более выражены, чем у больных с другими показаниями. При в/в введении циклоспорина отмечались случаи развития анафилактоидных реакций. У пациентов, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития локальных и генерализованных инфекций (вирусной, бактериальной, грибковой этиологии) и паразитарных инвазий. Также возможно обострение имевшихся ранее инфекционных заболеваний. Сообщалось о случаях развития инфекционных поражений с летальным исходом. У больных, получающих иммуносупрессивное лечение циклоспорином или комбинированную терапию, включающую циклоспорин, повышается риск развития лимфом, лимфопролиферативных заболеваний и злокачественных новообразований, особенно кожи. Частота развития злокачественных новообразований возрастает при увеличении интенсивности и длительности иммуносупрессивной терапии. Частота развития нежелательных явлений оценивалась следующим образом: возникающие очень часто (≥1/10), часто (≥1/100; <1/10), иногда (≥1/1000; <1/100), редко (≥1/10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — нарушение функции почек (см. «Особые указания»).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто — повышение АД.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор, головная боль; часто — парестезии; иногда — признаки энцефалопатии, такие как судороги, заторможенность, дезориентация, замедленность реакций, возбуждение, нарушение сна, зрительные расстройства, корковая слепота, кома, парезы, мозжечковая атаксия; редко — моторная полинейропатия; очень редко — отек диска зрительного нерва, включая сосок зрительного нерва, вторичный по отношению к доброкачественной внутричерепной гипертензии.

Со стороны пищеварительной системы: часто — анорексия, тошнота, рвота, боли в животе, диарея, гиперплазия десен, нарушение функции печени; редко — панкреатит.

Со стороны метаболизма: очень часто — гиперлипидемия; часто — гиперурикемия, гиперкалиемия, гипомагниемия; редко — гипергликемия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — мышечные спазмы, миалгии; редко — мышечная слабость, миопатия.

Со стороны кроветворной системы: иногда — анемия, тромбоцитопения; редко — микроангиопатическая гемолитическая анемия, гемолитический уремический синдром.

Дерматологические реакции: часто — гипертрихоз; иногда — аллергическая сыпь.

Со стороны организма в целом: часто повышенная утомляемость; иногда — отеки, увеличение массы тела.

Со стороны эндокринной системы: редко — нарушение менструального цикла, гинекомастия.

Лекарственное взаимодействие

Ниже перечислены препараты, для которых взаимодействие с циклоспорином является подтвержденным и клинически значимым. Различные препараты могут повышать или снижать концентрации циклоспорина в плазме или цельной крови обычно за счет подавления или индукции ферментов, принимающих участие в метаболизме циклоспорина, в частности изоферментов цитохрома CYP3A4. Поскольку циклоспорин является ингибитором цитохрома CYP3A4 и мембранного переносчика молекул Р-гликопротеина, при одновременном применении с препаратом Сандиммун® Неорал® возможно повышение концентрации препаратов, являющихся субстратами цитохрома CYP3A4, и/или мембранного переносчика Р-гликопротеина.

Препараты, снижающие концентрацию циклоспорина: барбитураты, карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин; нафциллин, сульфадимидин при его в/в введении; рифампицин; октреотид; пробукол; орлистат; препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum); тиклопидин, сульфинпиразон, тербинафин, бозентан.

Препараты, повышающие концентрацию циклоспорина: некоторые антибиотики-макролиды (например эритромицин, азитромицин и кларитромицин); кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол; дилтиазем, никардипин, верапамил; метоклопрамид; пероральные контрацептивы; даназол; метилпреднизолон (высокие дозы); аллопуринол; амиодарон; холевая кислота и ее производные; ингибиторы протеазы, иматиниб, колхицин; нефазодон.

Другие значимые лекарственные взаимодействия

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сандиммун® Неорал® и препаратов, обладающих нефротоксическими эффектами: аминогликозиды (в т.ч. гентамицин, тобрамицин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, ванкомицин, триметоприм ( + сульфаметоксазол); НПВС (в т.ч. диклофенак, напроксен, сулиндак); мелфалан, антагонисты Н2-гистаминовых рецепторов (например циметидин, ранитидин), метотрексат. Следует избегать совместного применения циклоспорина с такролимусом, т.к. это может приводить к повышению риска развития нефротоксичности. Сочетанное применение нифедипина и циклоспорина может приводить к более выраженной гиперплазии десен, чем при монотерапии циклоспорином. При одновременном назначении циклоспорина и лерканидипина отмечается повышение AUC лерканидипина в 3 раза и AUC циклоспорина на 21%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении циклоспорина и лерканидипина.

Обнаружено, что сочетанное применение диклофенака и циклоспорина может значительно увеличивать биодоступность диклофенака, с возможным развитием обратимого нарушения функции почек. Увеличение биодоступности диклофенака вероятнее всего связано со снижением его метаболизма при первом прохождении через печень. При применении совместно с циклоспорином НПВС с менее выраженным эффектом первого прохождения (например ацетилсалициловая кислота) увеличения их биодоступности не ожидается. Циклоспорин может снижать клиренс дигоксина, колхицина, преднизолона, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статины) и этопозида. Сообщалось о нескольких случаях развития тяжелой гликозидной интоксикации в течение нескольких дней после начала лечения циклоспорином у пациентов, получающих дигоксин. Также имеются сообщения о том, что циклоспорин может усиливать токсические эффекты колхицина, например, развитие миопатии или нейропатии, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином или колхицином необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

При применении циклоспорина в клинической практике, а также по литературным данным, сообщалось о случаях развития мышечной токсичности, включая мышечные боли, слабость, миозит и рабдомиолиз на фоне одновременного применения циклоспорина с ловастатином, симвастатином, аторвастатином, правастатином и, в редких случаях, с флувастатином. При необходимости применения вышеуказанных ЛС одновременно с циклоспорином необходимо уменьшение их дозы. Терапию статинами следует временно прекратить или отменить совсем у пациентов с симптомами миопатии, а также у больных, имеющих факторы предрасположенности к тяжелым нарушениям функции почек, включая почечную недостаточность, вторичную по отношению к рабдомиолизу. Увеличение концентрации креатинина наблюдалось в исследованиях, в которых изучалось совместное применение эверолимуса или сиролимуса с высокими дозами циклоспорина в форме микроэмульсии. Этот эффект часто является обратимым после снижения дозы циклоспорина. Эверолимус и сиролимус оказывают незначительное воздействие на фармакокинетические параметры циклоспорина. Совместное применение циклоспорина с эверолимусом или сиролимусом приводит к существенному увеличению концентрации последних в плазме крови;

Следует соблюдать осторожность при назначении циклоспорина вместе с калийсберегающими препаратами (калийсберегающими диуретиками, ингибиторами АПФ, антагонистами ангиотензина II) или препаратами калия, так при одновременном применении циклоспорина с вышеуказанными препаратами возможно развитие выраженной гиперкалиемии. При одновременном применении циклоспорина и репаглинида возможно повышение концентрации в плазме крови последнего и увеличение риска развития гипогликемии. Если нельзя избежать одновременного применения циклоспорина и препаратов, способных взаимодействовать с ним, необходимо соблюдать следующие рекомендации. При сочетании циклоспорина с препаратом, обладающим нефротоксическими эффектами, необходим тщательный контроль функции почек (в частности, концентрации креатинина в плазме). При выявлении выраженного нарушения функции почек дозу этого препарата следует уменьшить или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Имеются отдельные сообщения о развитии существенного, но обратимого нарушения функции почек (с соответствующим повышением концентрации креатинина) у больных, перенесших трансплантацию, при одновременном применении циклоспорина с производными фиброевой кислоты (например безафибрат, фенофибрат). Поэтому у этой категории пациентов необходимо мониторировать функцию почек. В случае развития выраженных нарушений функции почек совместное применение вышеуказанных лекарственных средств следует прекратить. Препараты, снижающие или повышающие биодоступность циклоспорина: у больных, перенесших трансплантацию, необходимо частое определение концентрации циклоспорина и, при необходимости, изменение дозы циклоспорина, особенно на начальном этапе сопутствующего лечения или в период его отмены. У больных без трансплантата наблюдение за концентрацией циклоспорина не имеет такого существенного значения, т.к. для этих больных взаимосвязь концентрации в крови и клинических эффектов не доказана с полной очевидностью. При сочетанном назначении циклоспорина и препаратов, повышающих его концентрацию, частый контроль функции почек и наблюдение за побочными эффектами циклоспорина имеют более важное значение, чем определение концентрации циклоспорина в плазме.

У больных с гиперплазией десен на фоне терапии циклоспорином следует избегать сочетанного применения нифедипина.

НПВС с выраженным эффектом первого прохождения через печень (например диклофенак) должны назначаться в меньших дозах, чем у больных, не получающих циклоспорин. При одновременном применении циклоспорина с дигоксином, колхицином или ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статины) необходимо тщательное клиническое наблюдение для своевременного выявления токсических эффектов этих препаратов и для решения вопроса об уменьшении дозы или отмене лечения.

Пищевое взаимодействие. Имеются сообщения о том, что грейпфрутовый сок увеличивает биодоступность циклоспорина.

Передозировка

Симптомы: имеющийся опыт в отношении острых передозировок препаратом Сандиммун® Неорал® ограничен. При приеме внутрь циклоспорина в дозе до 10 г (около 150 мг/кг) в большинстве случаев отмечались незначительно выраженные клинические проявления, такие как рвота, головокружение, головная боль, тахикардия. В отдельных случаях наблюдались обратимые нарушения функции почек умеренной степени. Однако при случайной парентеральной передозировке циклоспорина у недоношенных детей в неонатальном периоде сообщалось о развитии тяжелых токсических осложнений.

Лечение: симптоматическая терапия, специфического антидота не существует.

В течение первых 2 ч после приема внутрь препарат можно удалить из организма, вызвав рвоту или путем промывания желудка.

Циклоспорин практически не выводится при гемодиализе и гемоперфузии с использованием активированного угля.